研究核心发现 - 研究发现癌症通过抑制巨噬细胞中的线粒体伴侣蛋白TRAP1活性来促进免疫逃逸[2] - 恢复TRAP1可重编程肿瘤相关巨噬细胞，破坏免疫逃逸的肿瘤微环境，并增强抗肿瘤免疫[2][7] - TRAP1通路被定位为癌症免疫治疗的一个有前景的新靶点[2][9] 作用机制 - TRAP1被确定为一种线粒体HSP90分子伴侣，作为代谢检查点抑制氧化呼吸作用并限制巨噬细胞的抑制功能[5] - 在肿瘤微环境中，TRAP1通过TIM4-AMPK信号通路表达下调，其缺失会增强免疫抑制活性并限制促炎能力[6] - 抑制TRAP1可增强电子传递链活性，提高α-酮戊二酸/琥珀酸的比例，从而重塑线粒体稳态[6] - α-酮戊二酸的积累增强了JMJD3介导的组蛋白去甲基化，从而确立强化免疫抑制状态的转录程序[6] 治疗潜力 - 通过靶向TIM4和JMJD3恢复TRAP1，可实现肿瘤相关巨噬细胞的重编程[7] - TRAP1是整合代谢和表观遗传调控抑制性肿瘤相关巨噬细胞功能的关键调控因子[9]