研究核心发现 - 研究首次发现并证实细胞质内的乙酰辅酶A（AcCoA）可作为信号分子，通过线粒体自噬受体NLRX1来调控线粒体自噬的启动，这一功能独立于其经典的乙酰化修饰及AMPK/mTOR信号通路[2][3] - 该发现揭示了乙酰辅酶A的全新信号功能，突破了传统对代谢物功能的认知，并为克服癌症治疗耐药性提供了新的潜在靶点和联合治疗策略[3] 饥饿状态下的作用机制 - 短期禁食或饥饿导致细胞内葡萄糖和谷氨酰胺水平下降，进而引起细胞质中乙酰辅酶A减少，触发线粒体自噬现象[5] - 此自噬过程不依赖于经典的AMPK或mTOR通路，是一种全新的代谢感应机制[6] NLRX1受体的功能 - 全基因组CRISPR筛选发现NLRX1是介导乙酰辅酶A调控线粒体自噬的关键受体，其通过LRR结构域上的保守口袋直接结合乙酰辅酶A[8] - 当乙酰辅酶A水平充足时，它与NLRX1结合使其保持自动抑制状态；当乙酰辅酶A水平下降，结合减弱，NLRX1解除抑制并启动线粒体自噬[8] 动物模型验证 - 在饥饿小鼠的腓肠肌和脑组织中，细胞质乙酰辅酶A水平显著下降，并伴随明显线粒体自噬，而通过乙酸补充提高乙酰辅酶A或敲除Nlrx1基因均可阻断此过程[11] - 肝脏组织对该机制不敏感，表明不同组织对代谢信号的反应存在差异[12] 癌症治疗应用前景 - KRAS抑制剂会下调ACLY表达，降低细胞质乙酰辅酶A水平，从而触发NLRX1依赖的线粒体自噬，这是癌细胞产生耐药性的一种自我保护机制[14] - 在KRAS突变细胞中，敲除NLRX1或抑制线粒体自噬，能够显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果[14] - 短期禁食可能通过下调乙酰辅酶A水平促进线粒体自噬，从而增强癌细胞的耐药性，提示其在癌症治疗中可能是双刃剑[14] 未来研究方向 - 研究首次确立了乙酰辅酶A作为信号分子的身份及其通过NLRX1调控线粒体质量控制的机制，深化了对细胞代谢与自噬之间关系的理解[16] - 未来靶向乙酰辅酶A-NLRX1信号轴可能成为增强癌症治疗效果的新策略，并可能在代谢性疾病、神经退行性疾病等多种生理病理过程中发挥重要作用[16]