研究背景与挑战 - 线粒体DNA突变会引发损害肌肉和神经细胞等高耗能组织的衰弱性疾病[2] - 高精度线粒体DNA操作是揭示疾病机制和提供治疗方案的关键但面临重大挑战[2] - 现有线粒体DNA编辑方法通常难以实现精准单碱基编辑并会产生旁观者编辑限制了其广泛应用[2] 技术突破与核心策略 - 研究团队于2025年11月17日在Nature Structural & Molecular Biology发表论文成功研发出高精准线粒体DNA胞嘧啶碱基编辑器DdCBE–TOD[3] - 该研究采用人工智能辅助的蛋白质从头设计策略在TALE结构域和胞嘧啶脱氨酶之间创建了结构上刚性的界面形成统一编辑模块TOD[6] - 冷冻电镜结构解析证实TOD-DNA复合物的精确空间结构严格限制了脱氨酶的活性窗口从而将不必要的脱氨作用降至最低[6] 技术性能与应用验证 - 研究团队进一步开发了DddA驱动的胞嘧啶碱基编辑器-TOD其几乎完全消除了脱靶编辑[7] - 作为概念验证DdCBE-TOD被应用于生成线粒体疾病小鼠模型[7] - 该技术成功在患者来源的细胞中纠正了与MERRF综合征相关的致病线粒体DNA突变实现了单碱基精度[7] 研究意义与前景 - 该研究开发了一种通用的且由计算引导的超精准碱基编辑方法[8] - 这一突破为线粒体遗传病的研究与治疗开辟了新路径[3] - 该技术为未来高精准基因编辑工具的开发提供了重要策略并为单碱基突变的机制研究和治疗性修正提供了一个有前景的平台[3][8]