ADAR1生物学功能 - ADAR1核心功能是RNA编辑中的A-to-I编辑将双链RNA中的腺苷A转化为肌苷I肌苷在细胞中被读作鸟苷G实现RNA水平基因编辑[5] - A-to-I编辑会改变双链RNA结构使其不规则相当于给自身RNA打上友军标识避免被自身免疫系统误伤[5] - ADAR1主要有两个亚型：ADAR1p110长期驻扎细胞核负责基础性RNA编辑与细胞发育和稳态维持相关ADAR1p150受干扰素诱导产生能穿梭于细胞核和细胞质之间是抑制免疫系统过度激活的关键防线[5] ADAR1缺陷与自身免疫疾病 - ADAR1尤其是p150亚型功能失常会导致严重自身炎症疾病ADAR1缺失或突变会使未经编辑的内源性双链RNA暴露激活细胞内dsRNA传感器[8] - 主要传感器包括MDA5激活后通过MAVS蛋白信号通路启动干扰素表达PKR被激活后磷酸化eIF2α蛋白抑制蛋白质合成ZBP1被激活后会引发细胞程序性死亡和炎症[8][9] - 在人类中ADAR1缺失表现为Aicardi-Goutières综合征AGS等严重脑病患者体内持续产生干扰素在小鼠中完全敲除ADAR1会导致胚胎致死[11] ADAR1在癌症中的作用与治疗潜力 - 在某些癌症中癌细胞会上调ADAR1表达利用其功能伪装自己从而逃避免疫监视ADAR1扮演了帮凶角色[13] - 抑制ADAR1功能可导致癌细胞积累大量未编辑的dsRNA模拟病毒感染状态激活天然免疫和适应性免疫反应这一方向被称为病毒模拟[13] - ADAR1抑制剂与免疫检查点阻断疗法如抗PD-1单抗或表观遗传药物如DNMT抑制剂联用能产生显著协同效应极大增强抗癌效果[13] ADAR1抑制剂开发策略 - 开发策略包括积累dsRNA使用DNMTi剪接体抑制剂或XRN1抑制剂使ADAR1的RNA编辑能力饱和[16] - 直接抑制ADAR1功能包括抑制其与dsRNA结合抑制其脱氨酶活性抑制其与下游传感器的蛋白-蛋白相互作用[16] - 其他策略包括通过PROTAC降解ADAR1蛋白或调控其前体mRNA加工以特异性降低ADAR1p150亚型表达以及直接激活ZBP1等下游传感器[16] ADAR相关技术与应用前景 - 基于ADAR的RNA编辑技术无需引入外源编辑酶或效应蛋白避免了递送难题及相关免疫原性问题且不会改变DNA更具安全性在遗传疾病治疗中潜力巨大[22] - ADAR1不仅是RNA编辑酶还与自身免疫疾病癌症等疾病密切相关已成为重要的疾病治疗新靶点[22] - 未来研究方向包括明确哪些内源性dsRNA最易引发自身免疫平衡ADAR1抑制剂的疗效与自身免疫风险开发只靶向癌细胞内ADAR1p150亚型的高选择性抑制剂[20][25]