文章核心观点 - 研究发现核丙酮酸激酶M2是导致多囊卵巢综合征的转录样调控因子[4] - 研究揭示了PKM2通过介导组蛋白乳酰化修饰改变基因组三维结构从而驱动PCOS发生的新机制[4][7] - 临床前研究证实抑制PKM2可逆转PCOS样症状表明其具有成为治疗靶点的潜力[5][7] 研究背景与疾病负担 - 多囊卵巢综合征是一种影响全球约10%-20%育龄女性的内分泌疾病是导致女性流产和不孕的主要原因[1] 分子机制发现 - 核PKM2导致组蛋白H3K9/K18位点乳酰化修饰水平升高并与基因组结合改变三维结构[4] - 基因组结构改变引发区室转换拓扑结构域融合及新的增强子-启动子相互作用[4] - 上述变化增强了包括CYP17A1和CYP11A1在内的PCOS相关基因的表达[4] 临床前验证 - 小鼠卵泡颗粒细胞异位表达Pkm2可成功模拟PCOS样特征如发情周期中断和雄激素过多[5] - Pkm2-tdtomato转基因小鼠模型显示小卵泡数量较对照组显著增加[5] - 药理学抑制PKM2核聚集可减轻小鼠PCOS样症状并使转录组恢复至野生型水平[5]