跨物种嵌合体研究的主要障碍与现有策略 - 利用人类多能干细胞创建跨物种嵌合体，为模拟人类发育和生成供体器官提供了前景广阔的策略 [2] - 人类细胞在其他物种中的整合效率低下，是创建跨物种嵌合体面临的主要障碍 [2] - 目前改善人源细胞嵌合率的努力，多集中于对供体人类多能干细胞进行基因改造，而对宿主进行调控的研究仍然不足 [3] 最新研究核心发现 - 研究首次发现，在人类和小鼠多能干细胞共培养中，通过“隧道纳米管”结构进行的跨物种RNA交换，可激活小鼠细胞的RNA先天免疫通路，进而通过“细胞竞争”清除人类细胞 [3] - 敲除通路关键蛋白MAVS能够削弱小鼠细胞竞争力，在不修饰人类细胞的情况下，显著提升人类多能干细胞在小鼠胚胎中的存活率和嵌合率 [4] - 该研究揭示了物种间屏障和细胞竞争的新机制，证明了靶向抑制宿主免疫通路是提高动物体内人类细胞嵌合率的有效策略 [4] 研究的具体机制与数据 - 建立跨物种干细胞共培养系统后，发现人类细胞很快被小鼠细胞通过“细胞竞争”淘汰 [11] - 共培养的小鼠细胞中有422个基因表达异常活跃，其中最突出的是RLR通路相关基因，该通路是细胞抵御RNA病毒入侵的重要免疫机制 [11] - 小鼠细胞通过“隧道纳米管”直接从人类细胞中“窃取”RNA，实现了直接的、接触依赖的水平RNA转移 [13] - 与正常小鼠胚胎相比，Mavs基因敲除的小鼠胚胎中的人类干细胞的存活率提高了近4倍 [17] - 在Mavs缺陷型胚胎中，人类干细胞成功整合到了小鼠胚胎的外胚层、中胚层和内胚层三个胚层中 [17] - 通过抑制“隧道纳米管”形成的药物处理，也观察到了类似效果，进一步验证了该机制的可靠性 [17] 研究的应用前景与行业意义 - 该研究提出了一种创新策略：通过改造宿主胚胎而非人类供体细胞来提高嵌合效率 [20] - 传统方法需要对人类干细胞进行基因改造，可能带来安全风险，而改造动物胚胎为再生医学应用提供了更安全的路径 [20] - 这一策略有望实现在动物体内培育人类器官的最终目标，为解决器官移植短缺这一全球性难题带来新希望 [20]