文章核心观点 - 德国马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的研究团队在《自然》期刊发表研究，首次在体外成功构建了可长期维持、具备高度生理相关性的人源肝脏“组装体”模型，该模型复现了人类肝脏门区的多细胞结构与功能特征，并具备疾病建模能力，是肝脏体外模型研究领域的一项关键突破 [7][20][22] 肝脏类器官研究背景与挑战 - 过去十多年肝脏类器官研究进展迅速，目标是在体外复刻成年人体肝脏的结构与功能 [1] - 核心难题在于如何在体外长期、稳定地维持成人肝脏的多细胞复杂性，因为真实肝脏由肝细胞、胆管上皮细胞、成纤维细胞等多种细胞在精细空间结构中协同工作 [2] - 现有大多数肝脏类器官模型仍停留在“单一上皮细胞”层面，难以重建复杂的细胞互作网络 [2] - 现有的人体肝脏体外模型，如原代人肝细胞或iPSC来源的肝细胞类器官，存在局限：原代肝细胞难以长期扩增且功能迅速衰退；iPSC来源模型往往停留在“发育未成熟”阶段；几乎所有模型都缺乏门区等肝脏特有的组织结构 [4][6] 研究突破：细胞来源与长期扩增 - 研究团队从28位成人供体的新鲜肝组织中，成功分离并建立了可长期传代、冷冻保存的人源肝细胞类器官体系，覆盖不同性别、年龄与遗传背景，增强了模型的稳定性和临床外推价值 [12] - 通过系统分析，团队发现同时激活WNT与YAP信号可以重新唤醒成人肝细胞的增殖潜能，并基于此首次实现了成人肝细胞在体外的长期扩增 [12] 研究突破：功能成熟与组装体构建 - 在获得可扩增的人源肝细胞类器官后，研究团队通过优化培养体系（去除早期激活增殖所需的YAP、FGF R2，维持WNT信号并引入FGF-19与地塞米松），显著促进了肝细胞极性的建立和胆小管网络的形成，同时增强了药物代谢等成熟肝功能，并能稳定保留不同供体间的个体特异性 [15][16][17] - 研究人员将成人来源的肝细胞类器官、同一供体来源的胆管上皮类器官以及门区成纤维细胞整合到同一培养体系中，成功构建出人源肝脏门区组装体，该模型在空间结构、细胞组成和区域性基因表达上高度复现了体内门区肝组织的特征，重建了多细胞相互作用网络 [20] 研究突破：疾病建模能力与应用前景 - 该人源肝脏组装体具备疾病建模能力，通过调控门区间充质细胞的比例，在体外成功诱导出早期胆管纤维化样改变，包括胆管早期异常增殖、肝细胞损伤信号增强以及炎症与ECM相关通路显著上调 [22][26] - 这项研究在结构复杂性、细胞多样性与功能成熟度等多个维度上填补了现有3D人肝模型的空白，其可扩增、可定制、供体特异性的特点，在药物筛选、毒性评估、代谢研究以及个性化精准医疗中展现出广阔前景 [24] - 当前模型主要聚焦于肝脏门区，尚未纳入中央静脉区、血管内皮、免疫及神经细胞等成分，未来引入更多细胞类型有望构建更完整、更接近真实的人源肝脏模型 [24]