研究核心发现 - 高脂饮食带来的慢性代谢压力会导致肝细胞发生深刻变化，其对压力的适应性改变会促进肿瘤发生[1] - 肝细胞对慢性压力的早期适应性变化，能够“预编程”未来肿瘤的发生[3] 研究模型与方法 - 研究采用高脂饮食小鼠模型，模拟人类代谢功能障碍相关脂肪性肝病从早期脂肪变性到自发肝癌的全过程[5] - 研究结合了单细胞转录组、表观基因组和空间转录组学进行纵向追踪，并通过基因敲除和过表达实验验证关键发现[5] 慢性压力下肝细胞的程序性变化 - 慢性代谢压力激活肝细胞的两类核心程序：上调促进细胞存活与再生的基因，同时下调肝细胞特有功能基因[6] - 具体表现为抗凋亡因子Bcl2l1和WNT信号通路上调，而肝细胞主调控因子HNF4A、代谢酶HMGCS2及白蛋白等分泌蛋白下调[6] - 这些变化导致高脂饮食小鼠肝脏出现甘油三酯堆积、胆固醇合成增加及酮生成受阻[6] 肿瘤发生的关键机制 - 酮生成限速酶HMGCS2的下降是关键，其特异性敲除小鼠在高脂饮食下应激反应加剧，肿瘤发生率显著升高[8] - 转录因子SOX4和RELB是核心分子推手：SOX4促进肝细胞去分化并增加增殖能力；RELB通过非经典NF-κB通路加剧应激反应[10] - 人类数据证实，SOX4和RELB在代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者中高表达，且预示肝癌不良预后[10] 肿瘤微环境的形成 - 空间转录组学显示，在人类MASH肝硬化组织中，肝细胞应激程序与特定免疫细胞（如CD9+ TREM2+ 疤痕相关巨噬细胞）存在空间共定位[12] - 细胞间信号（如LTB、JAG1）进一步塑造了促肿瘤的应激微环境[12] 潜在的临床转化意义 - 研究提出了潜在的早期监测指标，如HMGCS2、SOX4等基因的表达水平[14] - 研究指出了潜在的治疗方向，即靶向代谢通路（如酮生成）或转录因子（如SOX4）可能阻断癌前状态[15]