研究核心发现 - 西湖大学研究团队通过对2865个人类大脑皮层样本的RNA测序数据分析，鉴定出38441个长链非编码RNA和23548个环状RNA，其中27453个lncRNA和全部circRNA未被GENCODE数据库收录[3] - 研究确定了15362个lncRNA和1312个circRNA的顺式表达数量性状基因座，并发现lncRNA或circRNA的eQTL与其相邻蛋白编码基因的eQTL具有相对独立性且平均效应更大[3] - 研究发现lncRNA-eQTL与大脑相关复杂性状的遗传力存在富集关联，并与72个共定位的全基因组关联研究信号相关[3] - 研究展示了可能通过非编码RNA遗传调控影响复杂性状的特定lncRNA和circRNA，为ncRNA的遗传调控机制及其在大脑相关复杂性状中的作用提供了新见解[3] 研究背景与意义 - 全基因组关联研究已确定大量与人类复杂性状相关的遗传变异，但大多数位于非编码区，可能通过基因调控影响性状，破译其分子机制仍具挑战[4] - 非编码RNA在人类大脑中大量存在并在基因表达调控中起关键作用，其紊乱可能导致严重神经功能障碍，但针对大脑中ncRNA的遗传关联研究因样本量有限而存在不足[5][6] - 该研究构建了lncRNA和circRNA的广泛eQTL目录，其中7005个eLncRNA对应于GENCODE中未收录的lncRNA，在先前基于这些注释的eQTL研究中无法评估[6] 研究数据与结果 - 研究利用来自2443名无血缘关系欧洲裔个体的2865个大脑皮层样本，发现了15362个lncRNA的1519782个独特的顺式eQTL单核苷酸多态性，以及1312个circRNA的101203个独特的顺式eQTL单核苷酸多态性[7] - lncRNA-eQTL和circRNA-eQTL分别占14种大脑相关复杂性状基于SNP遗传力的平均11.14%和3.20%，相比之下，蛋白质编码基因-eQTL估计占17.19%[7] - 通过整合eQTL数据与全基因组关联分析的汇总统计数据，研究发现了795个与大脑相关性状存在关联的lncRNA和8个circRNA[7] - 该研究提供了大脑皮层中大量的lncRNA和circRNA及其相应的顺式eQTL，有助于更深入理解大脑皮层中基因表达的遗传调控，并弥合大脑相关疾病遗传关联与其病理生理机制之间的差距[12]