行业临床需求与挑战 - 实体瘤的腹膜转移是肿瘤治疗领域的重大临床挑战 目前标准的细胞减灭术联合腹腔内热化疗仅对肿瘤负荷极低的少数患者有益 对大多数晚期患者并非可行的临床选择[2] - 免疫疗法是应对腹膜转移的有前途的前沿方法 但腹膜肿瘤常发展出免疫逃逸机制 导致疾病进展和不良预后 探索其他免疫疗法是大多数患者迫切的、未被满足的临床需求[2] 现有技术路径与局限 - CAR-巨噬细胞疗法对靶细胞表现出明显的吞噬活性 且容易穿透实体瘤 在临床前模型中显示出降低肿瘤负荷和延长总生存期的效果[2] - 然而 与已获批的CAR-T细胞疗法相似 CAR-M疗法同样涉及复杂且昂贵的制造工艺 并且存在使用病毒载体带来的潜在致癌风险 这些因素限制了更多患者从此疗法中获益[2] 最新科研进展 - 中国科学院杭州医学研究所的团队在《Nature Communications》上发表研究 开发了一种巨噬细胞靶向的mRNA-LNP递送系统 用于在体内原位高效构建CAR-M细胞[3][10] - 该研究系统性探索了36种包含不同巨噬细胞胞内域的CAR组合 以筛选最佳设计[3][7] - 在实体瘤小鼠模型中 通过腹腔内编程产生的CAR-M细胞能引起稳健的适应性免疫系统激活[4] - 该CAR-M疗法在耐药模型中与标准的PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法发挥了显著的协同增效作用[4][7] 作用机制与发现 - 单细胞RNA测序分析显示 CAR-M细胞重塑了免疫抑制性的肿瘤微环境 并促进了具有祖细胞特征的耗竭性CD8+ T细胞群体的形成[7] - 从机制上讲 CAR-M细胞能维持促炎表型 同时通过干扰NF-κB通路上调MHC-I和PD-L1的表达[7] - 带有CD3ζ和TLR4跨膜结构域的定制CAR-M细胞设计 可引发强大的适应性免疫激活[7] 研究意义与前景 - 该研究开发的mRNA-LNP体内编程CAR-M细胞的方法 为满足腹膜转移这一未被满足的临床需求提供了机会[7] - 此项工作不仅提供了一种新的治疗策略 还进一步加深了对CAR-M细胞疗法治疗实体瘤的调控和反馈机制的理解[10]