核心观点 - 一项发表于《Cell Reports》的研究阐明了一条由TFE3-溶酶体-mTORC1信号轴介导的免疫调控通路 该研究揭示了细胞外蛋白（如白蛋白）降解对维持T细胞免疫功能的关键作用 并指出老年人即使白蛋白水平在正常范围（>25g/L） 其相对较低的浓度仍可能限制T细胞清除病毒的能力 从而影响免疫应答[2][4][7] 研究机制发现 - 活化的T细胞可通过内吞白蛋白等胞外蛋白 在溶酶体中降解并释放亮氨酸等游离氨基酸 从而维持mTORC1活性和细胞因子生成 增强抗病毒与抗肿瘤免疫[4] - 转录因子TFE3是此过程的核心调控者 T细胞活化可特异性上调TFE3表达 促进溶酶体生物合成与蛋白降解能力 敲除Tfe3基因会导致溶酶体蛋白降解功能受损 mTORC1信号减弱 细胞因子分泌下降 最终削弱T细胞对抗病毒与肿瘤的能力[4] - mTORC1的激活受到双重机制调节：一是胞外游离氨基酸的快速信号 二是溶酶体降解胞外蛋白产生的持续氨基酸信号 这可能影响效应T细胞与记忆T细胞的分化平衡[5] 临床验证与潜在应用 - 该通路的临床意义在老年肺癌患者中得到验证 与中年患者相比 老年患者肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的溶酶体降解能力与细胞因子分泌均显著降低[4] - 通过药物Vismodegib诱导TFE3表达 可在体外恢复老年T细胞的溶酶体降解功能与细胞因子分泌能力[4] - 研究为理解年龄相关的免疫力下降提供了机制 指出老年T细胞的功能障碍同时源于内在的溶酶体功能减退和外在的血浆白蛋白水平下降[5][7] - 该发现为通过增强溶酶体功能来恢复T细胞免疫功能提示了潜在的治疗方向[7]