文章核心观点 - 一项发表于《Science》的研究发现了一条位于大脑神经元初级纤毛中的新信号通路，该通路通过GPR45蛋白调控食欲，为开发全新的抗肥胖药物靶点提供了重要突破 [6][7] 肥胖症的疾病负担与治疗现状 - 肥胖症影响约40%的美国成年人和全球超过10亿人口，疾病负担沉重 [6] - 现有针对MC4R的药物仅获批用于治疗由该基因罕见变异引发的肥胖，不适用于更广泛的肥胖患者群体 [9] - 减肥药物近年发展迅速，不仅能实现持久体重控制，还在心血管健康、血糖平衡及血压胆固醇管理方面展现出显著益处 [7] 新发现的分子机制与靶点 - 研究团队采用结合遗传学与机器学习的AMM（自动减数分裂定位）技术，高效定位到了与肥胖表型相关的Gpr45基因 [7][8] - Gpr45基因在体重调控中起核心作用，敲除该基因的小鼠在普通饮食下会出现肥胖，且从六周龄起就因进食量显著增加而导致异常体重增长 [8] - GPR45蛋白在下丘脑神经元的初级纤毛中高度表达，其功能是将Gαs蛋白转运至纤毛内，从而激活MC4R信号通路以调控食欲 [9] - 若GPR45缺失，Gαs无法进入纤毛，MC4R信号通路无法正常运作，导致暴饮暴食 [9] 潜在的治疗开发方向 - 此次发现为开发作用于新靶点的药物打开了大门，这些新靶点药物未来既可单独使用，也能与现有减重药物联用，以更有效地控制食欲 [7] - 针对GPR45这一新靶点，未来可开发能够增强其活性的药物，有望为更广泛的肥胖患者提供新的治疗选择 [9]