减重药物领域的研究进展与明星药物 - 司美格鲁肽作为GLP-1R激动剂，通过刺激胰岛素分泌、调节代谢和抑制食欲实现显著减重，掀起全球减重药物革命 [5] - 肠促胰岛素激素家族是抗肥胖的宝库，除GLP-1R外，GIPR也成为研究热点，双靶点药物替尔泊肽可同时激动GIPR和GLP-1R [5] GIPR靶点的矛盾现象与机制突破 - 研究发现GIPR靶点存在矛盾现象：无论是激活还是抑制它，都能达到减重效果，但中间机制一直成谜 [5] - 《自然·代谢》最新研究揭示，GIPR激动剂与拮抗剂的作用机制完全不同：激动剂主要作用于GABA能神经元，而拮抗剂则完全依赖GLP-1R信号转导，二者在中枢激活的神经元群截然不同 [5] - 同期研究开发的GIPR-Ab/GLP-1肽抗体偶联药物，只有在大脑同时存在GIPR和GLP-1R时才能充分发挥抗肥胖效果，验证了上述发现 [6] GIPR激动与拮抗的机制细节与药物开发 - 长效GIPR激动剂本身能抑制食欲、促进减重，其作用通路与GLP-1R激动剂不重叠，两者联合使用效果超过简单相加 [8] - GIPR拮抗剂同样能在实验动物中实现降食欲、减重效果，且与GLP-1R激动剂联用效果更佳；进入2期临床的新药AMG133正是一款能同时激动GLP-1R和拮抗GIPR的双特异性杂交抗体 [8] - 机制研究显示，敲除小鼠全身GIPR后，激动剂和拮抗剂的减重作用均消失；但仅敲除中枢GABA能神经元上的GIPR时，只有激动剂失效；敲除GLP-1R后，GIPR拮抗剂的减重作用消失，证明其通路依赖于GLP-1R信号 [8] 转录组学证据与未来展望 - 单核RNA测序分析近30万个细胞显示，GIPR拮抗和激动在大脑中诱发的转录反应几乎完全相反 [11] - 在脑干背侧迷走神经复合体中，GIPR拮抗剂引起的转录反应与GLP-1R激动剂高度相似，均调控突触形成和神经可塑性相关基因表达 [11] - AMG133（GIPR-Ab/GLP-1肽-抗体偶联物）能阻断GIPR并激活GLP-1R，在多种动物模型和人体中均表现出有效且耐受性良好的减重效果，主要分布于脑室周围器官，需要中枢同时存在GIPR和GLP-1R才能充分发挥作用 [11] - 对GIPR和GLP-1R作用机制的深入理解，将为开发更精准、更有效的减重疗法开辟全新道路 [11]