胶质母细胞瘤治疗现状与挑战 - 胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑肿瘤，中位生存期不足21个月[6] - 包括免疫检查点抑制剂、多肽疫苗及树突状细胞疫苗在内的多种疗法在临床试验中均未显示出显著益处[6] - 过去二十年护理标准基本保持不变，包括手术、放疗、化疗及抗有丝分裂肿瘤治疗电场[6] - 经过最大力度治疗后，肿瘤通常在6个月内复发，带来巨大临床挑战[6] - 胶质母细胞瘤干细胞的高度异质性亚群对标准疗法具有抗性，是复发的潜在驱动因素[6] - 其肿瘤微环境具有很强的免疫抑制作用，并且缺乏抗肿瘤免疫细胞[6] 溶瘤病毒疗法的潜力与局限 - 溶瘤病毒能够感染并摧毁肿瘤细胞，为胶质母细胞瘤治疗提供了可能[7] - H-1细小病毒、呼肠孤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、黏液瘤病毒和水疱性口炎病毒等一系列病毒已被或正在被研究用于治疗胶质母细胞瘤[7] - 然而，这些病毒并非只感染胶质母细胞瘤干细胞，且迄今为止，还没有一种被成功开发用于广泛的临床应用[7] 寨卡病毒作为溶瘤疗法的独特优势 - 基于寨卡病毒的溶瘤病毒疗法具有独特性，能特异性靶向胶质母细胞瘤干细胞[7] - 在多种胶质瘤小鼠模型中，该疗法能缩小肿瘤体积并延长生存期[7] - 寨卡病毒很少感染成年人的大脑，研究证明其不会感染来自癫痫手术的成人大脑组织样本，但会特异性感染来自人类胶质母细胞瘤切片的SOX2+胶质母细胞瘤干细胞[8] - 在小鼠体内，肿瘤内溶瘤寨卡病毒治疗增强了全身性抗体介导的PD-1阻断的效果[8] - 寨卡病毒具有特异性杀灭胶质母细胞瘤干细胞的能力，而这些干细胞是导致治疗抵抗的原因[9] - 在胶质母细胞瘤的小鼠模型中，寨卡病毒还能引发抗肿瘤的炎症反应并延长生存期[9] 基因改造寨卡病毒的安全性与临床转化进展 - 为支持临床开发并解决瘤内治疗安全性问题，研究团队对寨卡病毒基因组的3'非翻译区进行了改造，删除了10个核苷酸，命名为Δ10 3′-UTR ZIKV[9] - 该改造消除了产生能对抗抗病毒先天免疫反应的可能性，且改造后的病毒无法通过蚊子传播[9] - 为评估安全性，研究团队将Δ10 3′-UTR ZIKV注射到无肿瘤的恒河猴大脑中，注射后灵长类动物未出现任何临床疾病迹象[9] - 组织学显示，病毒感染引发了轻微炎症，该炎症在两周内消退[9] - 在14天后，大脑或任何器官中均未检测到有传染性的病毒[9] - 核心发现包括：颅内感染了Δ10 3′-UTR ZIKV的灵长类动物保持健康；病毒未回复到野生型，且未分离出具有感染性的毒株；寨卡病毒RNA在恒河猴颅内注射后1周内从其血液中被清除；注射后大脑有轻微局部炎症，但没有广泛病理变化[10] - 这些发现支持Δ10 3′-UTR ZIKV在大脑中使用的安全性，并推进了其作为胶质母细胞瘤溶瘤和免疫调控疗法的临床转化[9]