研究核心发现 - 一项发表于Cell Reports Medicine的研究表明，常用抗抑郁药帕罗西汀能有效对抗恶性黑色素瘤，尤其对携带BRAF V600E突变且对靶向治疗产生耐药性的病例有效 [3] 研究背景与挑战 - 黑色素瘤患者面临治疗选择有限和心理困扰的双重挑战，亟需创新治疗策略 [5] 药物筛选与作用机制 - 通过对90种FDA批准的抗抑郁药进行高通量筛选，发现帕罗西汀显示出强大的抗黑色素瘤活性 [7] - 帕罗西汀通过阻断5-羟色胺再摄取，降低细胞内5-HT水平，引发一系列级联反应，最终诱导一种名为细胞焦亡的炎症性程序性细胞死亡来杀伤黑色素瘤细胞 [7] - 在人类黑色素瘤细胞中，细胞焦亡主要由GSDMB蛋白介导，而在小鼠模型中则由GSDMC蛋白执行 [9] 克服耐药性与联合疗法 - 帕罗西汀对BRAF抑制剂/MEK抑制剂耐药的黑色素瘤同样有效，因为耐药细胞内的5-HT水平本就处于临界状态，对治疗更为敏感 [11] - 帕罗西汀诱导的细胞焦亡能重塑肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，从而增强抗PD-1免疫疗法的效果 [11] - 动物实验中，帕罗西汀单药治疗能显著抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联用后效果更加显著，肿瘤内CD8+ T细胞浸润明显增加 [12] 临床意义与应用潜力 - 帕罗西汀作为已获批药物，安全性已知，可大大缩短临床转化时间 [14] - 该药具有双重功能，既能抗抑郁又能抗肿瘤，特别适合晚期癌症患者 [14] - 该发现为靶向治疗耐药患者提供了新的治疗选择 [14] - 该药与免疫疗法协同，为免疫治疗不敏感患者带来新希望 [14]