文章核心观点 - 一篇发表于Cancer Cell的蛋白质基因组学研究，通过整合多组学数据，系统刻画了胆囊癌的分子图谱与免疫微环境特征，提出了具有预后价值和潜在治疗导向的多组分型框架，为理解其生物学机制和指导未来转化研究提供了重要基础[3][9] 研究背景与临床需求 - 胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，2022年全球报告新增病例122,491例，死亡病例89,000例[2] - 胆囊癌死亡率极高，仅少数早期患者可通过手术治愈，晚期标准治疗方案（度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂）的五年生存率仍低于10%[2] - 现有靶向ErbB的治疗和免疫疗法在临床试验中仅带来适度的生存期延长，转化突破至关重要[2][3] 研究设计与样本 - 研究基于多中心大队列，对195个胆囊癌肿瘤样本及135个相邻非癌性胆囊组织进行了蛋白质基因组学表征[5] - 整合了全外显子组、转录组、蛋白组与磷酸化蛋白组数据[3] 关键分子发现 - 关键驱动突变：TP53和ELF3基因突变是破坏信号转导与代谢的关键驱动因素[5] - 关键基因组事件：ErbB2扩增是关键基因组事件，其伴随经典PI3K/AKT和RAS/MAPK/ERK信号通路活性降低，但增殖活性反而增强[5] - 潜在功能增益突变：发现了ErbB2和ErbB3潜在的功能增益突变，可能增强ErbB2-ErbB3异源二聚体活性[5] - 肝转移驱动因子：确定ACAT1和PHGDH是胆囊癌肝转移的代谢驱动因子[5] - 罕见亚型调控因子：对罕见的神经内分泌型胆囊癌的表征发现，MEIS1可能是其神经内分泌样特征的潜在调控因子[7] 分型与临床意义 - 通过整合分子分型与免疫分型，划分出四种具有不同多组学特征和免疫微环境特征的亚型[6] - 每种亚型均具有预后指导及治疗参考价值[6]