研究背景与临床需求 - 免疫检查点抑制剂已成为复发或转移性宫颈癌的标准治疗，但大量晚期患者初始免疫治疗后仍出现疾病进展，后续治疗选择有限[3] - 免疫再挑战策略在黑色素瘤、非小细胞肺癌等癌种中已显示潜力，但在宫颈癌领域的有效性、适用人群及预测标志物尚不明确，制约了治疗的深化应用[3] 临床试验设计与核心结果 - 研究基于一项前瞻性单臂II期临床试验，评估了PD-1抗体Zimberelimab联合酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib作为免疫再挑战方案在30例既往ICI治疗进展的晚期宫颈癌患者中的疗效[4] - 免疫再挑战方案在该人群中取得了33.3%的客观缓解率，疾病控制率超过90%，中位无进展生存期为7.1个月，中位总生存期尚未达到[5] - 该结果首次以前瞻性临床数据证实，部分晚期宫颈癌患者在免疫耐药后，其免疫系统仍可被重新激活，并非处于不可逆的抑制状态[5] 疗效差异的免疫学机制 - 单细胞多组学分析发现，疗效差异的关键在于免疫细胞的功能状态与演化轨迹，而非数量变化[7] - 应答患者的CD8 T细胞在治疗后表现出向效应记忆T细胞和细胞毒性T细胞分化的趋势，具备更强的趋化、杀伤及干扰素响应能力[7] - 非应答患者的CD8 T细胞则更多转向NK-like表型及祖细胞耗竭状态，提示其抗肿瘤功能逐渐衰退[7] - 免疫再挑战是重塑T细胞命运的关键过程，成功依赖于能否维持或恢复具有持续杀伤潜能的T细胞亚群[7] 新型预测性生物标志物 - 研究发现一类同时表达T细胞标志CD3和髓系标志LYZ的“细胞二联体”结构，被命名为dyad细胞[9] - 应答患者无论在血液还是肿瘤组织中，dyad细胞比例均显著更高[9] - 基线血液中dyad细胞的丰度可有效预测免疫再挑战的疗效，其预测的曲线下面积为0.886[9] - 治疗后dyad水平升高的患者，其无进展生存期与总生存期也显著延长，dyad细胞有望成为具有转化潜力的血液生物标志物[9] 研究意义与结论 - 该研究首次以前瞻性临床试验证实免疫再挑战在晚期宫颈癌中的可行性，并从时空多组学层面揭示了其疗效差异的免疫学基础[11] - 研究指出，免疫再挑战的成功依赖于功能性CD8 T细胞、巨噬细胞及dyad免疫结构的协同作用[11] - 该成果为既往免疫治疗失败的患者提供了新的治疗思路，也为未来患者分层、疗效预测及联合策略优化奠定了重要科学基础[11]