文章核心观点 - 华东师范大学叶海峰团队开发了一种名为“HEAL”的新型、紧凑、高效且可调控的基于dCas12f的CRISPRa（CRISPR激活）平台[4][5] - 该平台克服了传统CRISPRa系统（基于dCas9/dCas12a）尺寸过大（约4-5.5 kb）而难以通过单载体腺相关病毒（AAV）递送的关键限制[3][15] - HEAL平台在哺乳动物细胞中展现出超越传统系统的强大激活性能，可实现高达十万倍级别的内源基因转录激活，并已在小鼠模型中成功验证其疾病治疗潜力[4][8][11][12] 技术突破与系统设计 - 系统设计基于超紧凑的Un1Cas12f1蛋白，并通过对sgRNA骨架进行结构优化（嵌入MS2茎环）以及对dCas12f蛋白进行工程化改造，增强了DNA结合能力与核定位效率，从而大幅提升了转录激活强度[7][8] - 最终构建的HEAL系统尺寸足够小，可兼容单个AAV载体进行递送[8] - 研究团队进一步开发了两种可调控版本：基于红光诱导的OptoHEAL系统和基于小分子诱导的ChemHEAL系统，实现了对目标基因激活的精准时空调控[8][10] 应用验证与治疗潜力 - 在急性肾损伤小鼠模型中，通过单AAV递送靶向Il10基因的HEAL系统，成功激活内源Il10表达，并显著缓解了小鼠的肾损伤症状[11] - 在肥胖小鼠模型中，通过递送靶向Tslp基因的ChemHEAL系统，并利用小分子药物控制，实现了对Tslp表达的调控，从而有效降低了肥胖小鼠的体重[12] - 这些体内实验验证了该平台在基因功能研究、疾病模型构建及未来精准基因治疗中的重要潜力[15]