研究背景与核心发现 - 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎是代谢功能障碍相关脂肪性肝病进展至终末期肝病的重要阶段 对全球公众健康构成日益严重的威胁 且治疗选择非常有限[3] - 代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎表现出明显的性别差异 绝经期前女性的发病率低于男性及绝经后女性 这提示了雌激素信号可能在肝脏中发挥着重要的保护作用[3] - 一项发表于《自然-代谢》的研究表明 肝脏中的G蛋白偶联受体GPR110通过调控肝脏雌激素受体α 在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的发生发展中发挥性别特异性的保护作用[4] - 该发现为深入理解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的性别差异提供了新视角 也为开发女性特异性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎精准疗法提供了潜在新靶点[4] 研究具体内容与机制 - 研究发现 GPR110是一种肝脏特异性G蛋白偶联受体 其以性别特异性的方式与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎密切相关[6] - 在肝细胞中特异性敲除Gpr110基因 可保护雌性小鼠免受代谢功能障碍相关脂肪性肝病的侵害 但对雄性小鼠无效[6] - 在人类中 GPR110变异体rs937057 T>C与女性代谢功能障碍相关脂肪性肝病的更高患病率有关[6] - 敲低肝细胞中的Gpr110表达 能够成功改善雌性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎小鼠的肝脏病理表型 而敲低肝脏中雌激素受体α的表达 则会消除其肝脏病理表型的改善[6] - 从机制上来说 GPR110与Gαs耦合并激活蛋白激酶A 从而诱导NFAT2磷酸化 抑制其核转位和转录活性 导致肝细胞中Esr1转录受到抑制[6] 研究结论与潜在应用 - 研究结果表明 GPR110在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中具有性别特异性作用 通过调控肝脏对雌激素的敏感性发挥作用[8] - 该发现提示了抑制GPR110可能是一种针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的性别特异性疗法[8]