研究核心发现 - 在KRAS突变驱动的原发性非小细胞肺癌中，巨噬细胞内的STING-CD38信号轴通过耗竭肿瘤微环境内的NAD+，促进调节性T细胞的存活，塑造免疫抑制状态，最终促进肿瘤进展[3] - 这一发现为STING激动剂在临床中抗肿瘤疗效有限提供了一种机制层面的解释[3] 具体机制与实验模型 - 在KRas G12D自发性非小细胞肺癌小鼠模型中发现，巨噬细胞中的STING能促进调节性T细胞存活，并加速NSCLC进展[4] - STING介导的NF-κB激活会上调Siglec-F low巨噬细胞中的CD38，进而水解肿瘤微环境中的细胞外烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[5] 潜在治疗策略 - 通过基因敲除STING或CD38，或采用CD38抑制剂处理，均可恢复NAD+水平，通过ART2-P2RX7信号轴诱导Treg细胞凋亡，并增强抗肿瘤CD8+ T细胞应答[6] - CD38抑制剂能够提高低剂量抗CTLA4疗法的抗癌效果[6] - 抑制CD38可使非小细胞肺癌小鼠对抗CTLA4治疗更敏感[9] - 这些发现为免疫检查点阻断耐药性癌症提供了潜在治疗策略[6]