GLP-1受体激动剂概述 - 肥胖与糖尿病常共病，形成恶性循环，传统降糖药如磺脲类、格列奈类、TZD类和胰岛素有增加体重的副作用[5] - GLP-1是人体进食后肠道分泌的关键肠促胰素，其作用包括促进胰岛素分泌、抑制升糖素分泌、推迟胃排空以控糖，并作用于下丘脑产生饱腹感以控制体重[7] - 糖尿病患者和肥胖患者均存在GLP-1分泌减少和作用较差的现象[7] - GLP-1受体激动剂通过模拟GLP-1作用机制来发挥作用，最早上市的是基于希拉毒蜥唾液成分exendin-4制成的艾塞那肽，需每日注射两次[8] - 后续上市的利拉鲁肽与人体GLP-1结构相似度达97%，每日注射一次；司美格鲁肽与天然人GLP-1氨基酸序列同源性达94%[8] - 国内已上市产品包括艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等，药理机制相似，常见副作用为胃肠道反应，安全性较高[8] 利拉鲁肽的临床数据与获批 - 利拉鲁肽于2009年通过FDA许可用于控制2型糖尿病，商品名Victoza®，研究显示其能有效控糖并减轻体重[9] - 一项2009年发表于《柳叶刀》的研究显示，564名无糖尿病的肥胖受试者（BMI 30-40）在20周后，每日注射利拉鲁肽1.2mg、1.8mg、2.4mg、3.0mg分别减重4.8公斤、5.5公斤、6.3公斤、7.2公斤，安慰剂组和奥利司他组分别减重2.8公斤和4.1公斤[10] - 该研究延长至一年，利拉鲁肽3.0mg组比安慰剂组多减重5.8公斤，比奥利司他组多减重3.5公斤[10][11] - 两年期研究结束时，持续使用利拉鲁肽2.4/3.0mg的组别比奥利司他组多减重3.0公斤，完成试验者平均减重7.8公斤，第一年即使用3.0mg并完成试验者平均减重10.3公斤[12] - SCALE研究（2015年发表于《新英格兰医学杂志》）纳入3731名肥胖非糖尿病患者，56周后利拉鲁肽3.0mg组平均减重8.4公斤，安慰剂组减重2.8公斤[12] - 在SCALE研究中，利拉鲁肽组有63.2%的受试者减重至少5%，33.1%减重至少10%；安慰剂组分别为27.1%和10.6%[12] - 基于系列研究，利拉鲁肽于2014年底以3.0mg剂量获FDA批准减重适应症，商品名Saxenda®[13] 司美格鲁肽的临床数据与获批 - 司美格鲁肽于2017年问世，商品名Ozempic®，为每周注射一次剂型，用于2型糖尿病[14] - SUSTAIN系列临床试验证实了司美格鲁肽在降糖和减重方面的效果[14] - STEP系列研究针对肥胖非糖尿病患者，结果显示司美格鲁肽实现了患者平均体重下降15%的显著效果[14] - STEP 1研究纳入1961名受试者，司美格鲁肽组体重平均下降14.9%，超过三分之一受试者体重下降超过20%，安慰剂组仅减轻2.4%[16] - STEP 2研究针对1210名患有2型糖尿病的超重或肥胖成人，司美格鲁肽组体重平均减少10.6%，安慰剂组为3.1%[16] - STEP 3研究针对611名受试者，司美格鲁肽联合强化行为治疗实现16%的体重减轻（约17公斤），75.3%的患者减重超过10%，安慰剂组平均减重5.7%（约6公斤）[16] - STEP 4研究针对803名受试者，持续使用司美格鲁肽可使体重减轻18.2%，平均减少17.8公斤[17] - STEP 5为108周的3b期试验，司美格鲁肽结合生活方式干预使体重持续降低15.2%[18] - STEP 6研究主要针对东亚人群，结果显示体重减轻超过15%，腰围和腹部内脏脂肪显著下降[18] - STEP 8研究比较显示，在非糖尿病肥胖人群中，司美格鲁肽减重效果优于利拉鲁肽，38.5%的患者体重减轻超过20%，55.6%减轻超过15%[18] - 综合STEP试验，每周注射2.4mg司美格鲁肽可使体重减轻15%-18%，减重效果相比安慰剂提升超过25%[18] - 基于STEP系列研究，FDA于2021年6月批准司美格鲁肽注射液（每周一次，2.4mg）用于长期控制肥胖或超重成人体重，这是自2014年以来首款获批用于普通肥胖/超重治疗的新药[19] 口服司美格鲁肽与未来展望 - 司美格鲁肽已有口服剂型，但目前仅限用于2型糖尿病治疗，用于减肥属于适应症外使用[20] - PIONEER全球III期临床研究涵盖11505名2型糖尿病患者，证实口服司美格鲁肽片具有降糖、减重、降压、调脂等多重代谢调节作用[20] - 在中国2型糖尿病新诊断患者中，使用诺和忻（口服司美格鲁肽）单药治疗后，糖化血红蛋白达标率达92.3%[20] - PIONEER PLUS试验结果显示，治疗52周后，基线平均糖化血红蛋白为9.0%，口服司美格鲁肽25mg和50mg组的糖化血红蛋白降幅分别为1.9%和2.2%，14mg组为1.5%[22] - 在PIONEER PLUS试验中，基线平均体重为96.4公斤，口服司美格鲁肽25mg和50mg组体重分别减少7.0公斤和9.2公斤，14mg组减重4.5公斤[22] - OASIS 4研究纳入307名超重或肥胖成人，结果显示72周治疗期内，口服司美格鲁肽25mg组体重平均下降13.6%，安慰剂组为2.2%[22] - OASIS 4研究预估，若所有受试者完成治疗，口服司美格鲁肽组减重幅度可达16.6%，安慰剂组为2.7%，且口服司美格鲁肽显示了良好的安全性和耐受性[23] - 所有减重临床试验均建立在患者同时接受饮食控制和运动指导的前提下，生活方式的改变是长期维持健康体重的基础[24]