研究背景与问题 - 针对癌症相关成纤维细胞（CAF）的临床试验几乎都失败了，这可能归因于其功能可塑性和不透明的调控回路[2] 核心研究成果 - 2026年1月15日，张泽民院士、王东方副研究员、席建忠教授等团队在《Cancer Cell》发表研究，通过单细胞筛选发现ADAM12是成纤维细胞的检查点，阻碍抗肿瘤免疫反应[3] - 研究发现ADAM12的缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感，为癌症免疫治疗带来了新靶点[3] 研究方法与发现 - 研究团队开发了一种基于CRISPR干扰（CRISPRi）和CRISPR激活（CRISPRa）的Perturb-seq系统性筛选方法，以筛选患者来源的成纤维细胞[5] - 研究发现抗肿瘤的I型干扰素（IFN-I）反应程序是对抗TGF-β驱动的促肿瘤肌成纤维细胞活化的首要拮抗轴，而ADAM12是介导这种关系的分子检查点[5] - 敲除ADAM12会引发I型干扰素反应程序，将肌成纤维细胞群结构重新配置为祖细胞样状态，重振基于T细胞的免疫反应，并在各种小鼠模型中诱导肿瘤排斥[5] - 结合人类基因组数据分析，研究团队将ADAM12定位为成纤维细胞潜在靶点，为可行的治疗干预措施铺平了道路[5] 研究核心发现总结 - 利用基于CRISPRi/CRISPRa的Perturb-seq在患者来源成纤维细胞中进行大规模筛选[7] - 将TGF-β依赖的myCAF程序转换为IFN-I反应状态以发挥抗肿瘤活性[7] - ADAM12缺失抑制myCAF并增强T细胞浸润[7] - ADAM12缺失会延缓肿瘤进展并使肿瘤对免疫疗法更敏感[7]