血脑屏障与中枢神经系统药物递送挑战 - 血脑屏障是保护大脑的关键结构，但严重限制了绝大多数小分子和大分子药物进入中枢神经系统，从而阻碍了神经退行性疾病、脑肿瘤等多种中枢神经系统疾病的治疗[2] - 中枢神经系统药物研发临床试验失败率高，主要障碍在于药物难以穿越血脑屏障导致大脑内药物蓄积不足，且药物靶向性不强易导致不良反应[7] 现有药物递送策略的局限性 - 尽管多种药物递送平台取得进展，但将药物有效递送至中枢神经系统仍是一项艰巨挑战[8] - 基于免疫细胞的药物递送策略面临临床转化挑战：依赖体外制备的免疫细胞进行全身给药，易出现脱靶效应；血脑屏障上白细胞黏附分子低表达导致载药免疫细胞向脑实质浸润有限；大量免疫细胞输入可能引发移植物抗宿主病等安全问题；体外操作程序复杂，限制了疗法的可及性和可扩展性[8] 颅骨免疫微环境与新型递送途径 - 颅骨骨髓和脑膜是中枢神经系统监测的关键免疫微环境，颅骨骨髓通过颅骨-脑膜通道为脑膜补充免疫细胞[9] - 与外周循环免疫细胞不同，颅骨来源的免疫细胞距离大脑很近，能通过颅骨-脑膜通道绕过血脑屏障，快速定位至中枢神经系统病变部位[9] - 颅骨骨髓中丰富的免疫细胞及相对较低的流动性，为体内药物负载细胞提供了有利环境，避免了大量细胞输入或血管内负载方法的低效问题[9] 研究核心：载药纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞 - 研究团队提出利用载药纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞，借助其通过颅骨-脑膜通道向大脑迁移的独特能力，实现对中枢神经系统的药物递送[10] - 该研究由清华大学与首都医科大学团队合作完成，相关论文于2026年1月发表在Cell期刊上[4] - 研究使用对免疫细胞具有趋向性的白蛋白纳米颗粒，经颅骨内注射后，免疫细胞迅速内化了纳米颗粒[12] - 在疾病模型中，负载纳米颗粒的细胞通过颅骨-脑膜通道大量迁移至大脑，并在中枢神经系统损伤部位的神经元中显著积聚了白蛋白纳米颗粒[12] 临床前与临床试验结果 - 在临床前研究中，将神经保护剂二十肽Nerinetide负载到白蛋白纳米颗粒上，用于治疗急性缺血性中风的小鼠模型[12] - 通过颅骨内给予负载Nerinetide的白蛋白纳米颗粒，仅使用常规剂量的1/15，就在急性期显著减轻了缺血性梗死和脑水肿，长期还缓解了脑萎缩和神经功能缺损，效果远超临床静脉给药、直接脑内注射游离药物或静脉注射载药纳米颗粒[12] - 一项针对恶性大脑中动脉梗死患者的前瞻性临床试验显示，颅骨内注射操作简单，平均只需30分钟左右，所有操作均未引起严重并发症，证明了该方法的可行性和安全性[13] 研究意义与潜力 - 该研究确立了一种基于颅骨递送、可临床转化的中枢神经系统药物递送平台[5] - 该平台利用独特的大脑边界免疫机制绕过血脑屏障，实现对大脑病灶的特异性靶向，显示出对中枢神经系统疾病治疗的巨大潜力[15] - 该策略突显了免疫辅助转运作为改善神经系统疾病治疗效果的潜在变革性策略[5]