研究核心突破 - 华东理工大学郁惠蕾教授团队在《自然通讯》发表研究，成功开发出一种紫杉烷非天然氧化酶工具箱，能够对紫杉烷骨架的C-4、C-6、C-10、C-11、C-12和C-13共6个位点实现区域和立体选择性氧化 [2] - 该工具箱成功合成了11个紫杉烷新结构，为人工重构紫杉醇及其类似物的高效合成路线奠定了坚实基础 [2] 行业背景与现有技术瓶颈 - 紫杉醇及其结构衍生物多西他赛、卡巴他赛是应用广泛的抗癌药物 [4] - 目前紫杉醇主要依靠半合成法制备，其关键前体10-脱乙酰巴卡亭III仍需从红豆杉针叶中提取，未能完全摆脱对植物资源的依赖 [4] - 紫杉醇生物合成研究的下游瓶颈在于负责氧化修饰的天然P450酶存在催化效率低、催化混杂性强、异源表达差等问题，导致紫杉醇的异源生物合成困难重重 [4] 技术路径与关键发现 - 研究团队另辟蹊径，从29种真菌来源的过氧化物酶和过加氧酶中进行筛选，寻找非天然的紫杉烷氧化酶替代方案 [4] - 最终发现来自太瑞斯梭孢壳霉的非特异性过加氧酶TteUPO对紫杉二烯具有最高的氧化活性和优异的蛋白表达水平，这是首次发现对紫杉烷具有氧化活性的非天然氧化酶 [4] - 通过解析TteUPO晶体结构并重塑其底物通道，研究团队成功构建了一个包含7个关键突变体的氧化酶工具箱 [5] - 该工具箱不仅对紫杉二烯有效，对多种氧化态更高的紫杉烷衍生物同样表现出优异的催化性能 [5] 研究意义与产业前景 - 该研究为解决紫杉醇下游修饰难题提供了丰富的酶工具箱 [5] - 该技术为紫杉醇等复杂天然产物的绿色生物合成开辟了全新路线 [5] - 该研究标志着在利用合成生物学手段实现紫杉醇等高价天然产物的高效、可持续生产方面取得重要进展 [2][5]