研究核心发现 - 类固醇代谢物孕烯醇酮通过抑制内源逆转录病毒表达，促进肿瘤免疫逃逸，揭示了“神经内分泌-表观遗传-免疫”调控新轴线，为提升实体肿瘤免疫治疗效果提供了潜在新靶点 [2] - 在交配受限的母鼠模型中，孕烯醇酮水平显著升高，会促进肿瘤进展并降低对免疫疗法的敏感性 [3] - 使用孕烯醇酮的竞争性抑制分子P5-ol，能够解除其对Kap1的稳定作用，重新激活ERV表达及天然免疫，有效抑制肿瘤生长并增强PD-1抗体疗效 [4] - 研究揭示了交配相关的类固醇代谢与肿瘤免疫调控之间此前未被认识到的联系，确定孕烯醇酮信号转导是癌症治疗的潜在新靶点 [6] 作用机制 - 机制上，孕烯醇酮直接与Kap1结合，抑制Trim39介导的K750位点泛素化修饰，阻止其被泛素化降解，导致Kap1在细胞内异常积累 [3] - Kap1的异常积累进而抑制内源逆转录病毒的表达，而ERV能够激活肿瘤细胞产生I型干扰素，孕烯醇酮通过抑制此天然免疫过程促进肿瘤免疫逃逸 [3] - 禁欲会激活下丘脑-垂体-肾上腺信号轴，并通过诱导孕烯醇酮生成以促进肿瘤进展 [7] - 孕烯醇酮促进H3K9me3形成以抑制内源逆转录病毒的复制 [7] 治疗潜力 - 孕烯醇酮拮抗剂被证实是抗肿瘤治疗极具前景的候选药物 [7] - 靶向孕烯醇酮信号转导可能是提升实体肿瘤免疫治疗效果的新策略 [2][6]