减重药物领域核心靶点GIPR的作用机制新发现 - 文章核心观点：近期《自然·代谢》杂志发表的两项重磅研究，揭示了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)在减重作用中令人困惑的“双向”机制之谜，即无论是激活还是抑制GIPR都能达到减重效果，但两者的作用通路截然不同，这标志着抗肥胖药物研发进入了一个基于精准机制理解的新时代[5][11] GIPR“双向”作用的机制解析 - 德国Gutgesell团队研究发现，GIPR激动剂与拮抗剂的作用机制完全不同：激动剂主要作用于GABA能神经元，而拮抗剂的减重作用则完全依赖于GLP-1R信号转导，两者在中枢神经系统中激活的神经元群也截然不同[5] - 单核RNA测序分析近30万个细胞显示，GIPR拮抗剂和激动剂在大脑中诱发的转录反应几乎完全相反[11] - 在脑干背侧迷走神经复合体中，GIPR拮抗剂引起的转录反应与GLP-1R激动剂高度相似，均调控突触形成和神经可塑性相关基因表达[11] - 基因敲除实验证实，敲除小鼠全身GIPR后，激动剂和拮抗剂的减重作用均消失；但仅敲除中枢GABA能神经元上的GIPR时，只有激动剂失效，拮抗剂仍然有效[8] - 关键机制验证：当敲除GLP-1R后，GIPR拮抗剂的减重作用消失，证明GIPR拮抗通路依赖于GLP-1R信号[8] 基于新机制的双靶点药物研发进展 - 长效GIPR激动剂本身就能抑制食欲、促进减重，且其作用通路与GLP-1R激动剂不重叠，两者联合使用产生的效果超过简单相加[8] - GIPR拮抗剂同样能在实验动物中实现降食欲、减重效果，且与GLP-1R激动剂联合使用时效果更佳[8] - 安进(Amgen)团队开发了一种GIPR-Ab/GLP-1肽抗体偶联药物(即AMG133)，该药物能阻断GIPR并激活GLP-1R[6][11] - 研究证实，AMG133只有在大脑同时存在GIPR和GLP-1R时才能充分发挥抗肥胖效果[6][11] - 该药物在多种动物模型和人体中均表现出有效且耐受性良好的减重效果，主要分布于脑室周围器官[11] - AMG133作为一款双特异性杂交抗体，能同时激动GLP-1R和拮抗GIPR，目前已进入2期临床试验[8] 行业背景与现有药物 - 在减重药物领域，司美格鲁肽作为GLP-1R激动剂，通过刺激胰岛素分泌、调节代谢和抑制食欲，实现了显著的减重效果，掀起了全球减重药物革命[5] - 肠促胰岛素激素家族是人类对抗肥胖的宝库，除GLP-1R外，GIPR已成为近年来的研究热点[5] - 双靶点减重药物替尔泊肽是同时激动GIPR和GLP-1R的代表作，已经证明了GLP-1R和GIPR共激动的显著减重效果[5][8]