研究背景与ALDH22突变 - 乙醛脱氢酶-2 (ALDH2) 在清除脂质过氧化产物和乙醛代谢中起关键解毒作用 [3] - ALDH22突变 (Glu504Lys) 导致酶活大幅降低 该突变在东亚人群携带率高达40% 携带者表现为喝酒脸红 [3] - ALDH22突变与心肌梗死风险增加相关 [3] - 铁死亡是一种由脂质过氧化引发的铁依赖性程序性细胞死亡形式 与缺血性心脏损伤密切相关 [3] 核心研究发现 - 研究首次发现 ALDH22通过促进铁死亡相关基因mRNA的选择性翻译 加剧心肌梗死后的急性心力衰竭 [4] - 具体机制为 ALDH22导致ALDH2蛋白水平下降 释放eIF3E因子 促进eIF3E–eIF4G1–mRNA三元复合物形成 驱动铁死亡关键基因TFRC和ACSL4等mRNA的特异性翻译 导致心肌细胞铁死亡加剧和心脏功能恶化 [4] - 研究提示 抑制铁死亡是治疗心肌损伤的一种可行策略 尤其适用于ALDH22携带者 [5] 临床与实验数据 - 研究纳入177名急性心力衰竭且ALDH2为野生型和ALDH22基因型的中国患者 [5] - 人类ALDH22携带者在急性心肌梗死后会出现更严重的心力衰竭 其血浆中存在铁死亡特征 表现为生物活性脂质增加和抗氧化剂减少 [5] - 在ALDH22基因型小鼠心肌梗死模型中也观察到类似特征 而通过Fer-1抑制铁死亡可显著改善心脏功能并逆转铁死亡标志物 [5] - ALDH22显著降低了ALDH2蛋白水平 而铁死亡相关标志物在梗死心肌组织中显著上调 [5] 分子机制详述 - ALDH2通过eIF3E因子与eIF3复合物发生物理相互作用 阻止eIF3E-eIF4G1-mRNA三元复合物的形成 [6] - ALDH22突变导致ALDH2缺乏 破坏其与eIF3复合物的相互作用 释放eIF3E以形成三元复合物 从而驱动含有GAGGACR基序的mRNA的选择性翻译 进而促进铁死亡 [6] - 在心肌梗死模型中 持续敲低心肌细胞特异性eIF3E 能够通过减轻铁死亡来恢复ALDH22的心脏功能 [6] 研究结论与潜在意义 - 研究表明 ALDH22通过促进含有GAGGACR基序的mRNA的选择性翻译 从而驱动心肌细胞的铁死亡 加重心肌梗死后的急性心力衰竭 [7] - 针对铁死亡进行靶向治疗 是减轻心肌梗死损伤的一种潜在治疗选择 尤其是对于ALDH22携带者 [7]