研究核心突破 - 首次解析了人源Nav1.7电压门控钠离子通道在开放状态下的高分辨率结构，攻克了该领域长期存在的技术瓶颈[2] - 该研究为理解疼痛机制和开发镇痛药物提供了关键线索[3] 研究背景与意义 - 电压门控钠离子通道是生物电信号产生与传导的核心跨膜蛋白，控制神经递质释放、肌肉收缩等关键生理过程[6] - 该通道开放后仅维持数毫秒便会迅速关闭，其“快速失活”特性是确保动作电位正常传导的分子基础[6] - 钠离子通道功能异常与癫痫、心律失常、持续性疼痛等多种严重疾病相关，在人类九种钠通道蛋白中已鉴定出逾一千个致病突变[6] - 几乎所有已报道的真核生物电压门控钠离子通道冷冻电镜结构都代表各种失活状态，而非开放状态[2] 研究方法与发现 - 研究团队巧妙利用源自百合科植物的神经毒素藜芦定来稳定并捕捉通道的开放状态[8] - 藜芦定是强效钠通道开放剂，能优先结合激活态钠通道，诱导超极化移位，促进通道在更负电位下开放，并延迟失活[8] - 通过全细胞膜片钳实验发现，藜芦定以剂量依赖方式抑制Nav1.7的峰值电流，同时诱导持续性电流和尾电流，表现出双重调控效应[9] - 用藜芦定处理纯化的人源Nav1.7蛋白后，成功捕获两种不同构象：一种藜芦定嵌入IFM结合角区域（位点I），另一种藜芦定贯穿中央空腔（位点C）[9] - 在位点C的构象中，胞侧门控收缩处的孔径达8.2埃，超过水合钠离子的直径（7.2埃），分子动力学模拟证实该构象为完全通透的激活开放态[9] 分子机制揭示 - 通过对比开放态与失活态的结构差异，揭示了钠离子通道快速失活的分子机制[14] - 提出快速失活的“门楔”模型：IFM基序楔入其受体位点，通过“推”S6IV和“拉”S6III，协同S6I的螺旋转变和S6II的摆动，使胞内门收缩，阻断离子流[14] - 发现真核钠离子通道的孔结构域存在开放态、松散态、松弛态和紧密态四种构象，其中松弛态可能为真正的快速失活态[14] - 多个钠离子通道相关疾病突变集中在III-IV和IV-I开窗区域，这些突变通过削弱IFM-受体相互作用或破坏构象偶联，影响快速失活，导致通道持续开放和异常电流[14] 应用与产业价值 - Nav1.7是与痛觉相关的重要钠离子通道亚型，针对其开发镇痛药物是当前药物研发的热点领域[17] - 钠离子通道是局部麻醉药物、抗癫痫药物、镇痛药物等临床药物的重要靶点，这些药物通过选择性结合通道的特定状态发挥治疗作用[17] - 获取Nav1.7开放状态的高分辨率结构，为设计和优化靶向特定功能状态、具有更高选择性与更低副作用的新一代钠离子通道调控药物，提供了前所未有的精确结构模板[17] 研究发表与影响 - 该研究于2025年11月18日率先发表于“浪淘沙预印本平台”，成为该平台上线后的首篇论文，迄今累计浏览量已近8000人次，全文下载超2000次[18] - 论文经同行评议后，正式发表于生命科学与生物医学领域国际期刊Vita，成为该期刊首期发表的研究论文之一[18] - “浪淘沙预印本平台”于2025年11月正式上线，是由深圳医学科学院与深圳湾实验室、清华大学、西湖大学等顶尖机构合作建立的科学家主导的开放科学平台[20]