文章核心观点 - 斯坦福大学团队在《Cell》上发表研究，开发了一种名为RePhyNERX的新型尿液液体活检方法，该方法通过消除“场效应”突变带来的干扰，显著提高了对非肌层浸润性膀胱癌患者手术及卡介苗治疗响应预测的准确性，为个性化治疗提供了新路径[3] 场效应问题与现有技术局限 - 非肌层浸润性膀胱癌患者中，仅部分受益于膀胱内卡介苗治疗，且缺乏预测疗效的生物标志物[3][6] - 传统的尿液肿瘤DNA检测因“场效应”而受限，即肿瘤邻近的正常尿路上皮细胞中也存在体细胞突变，导致假阳性结果，干扰检测特异性[3][6] - 研究发现，健康人群尿液中体细胞突变发生率随年龄增长而增加，这种现象被称为“克隆性膀胱发生”，类似于血液中的克隆性造血[6] 创新技术方法 - 研究团队开发了RePhyNERX统计方法，通过比较肿瘤样本与正常组织或治疗后尿液中的突变，识别并过滤掉可能来自“场效应”的突变，从而提升尿液肿瘤DNA检测的特异性[8] - 在训练队列中，使用治疗后尿液进行过滤的效果最佳，能显著区分患者预后，风险比高达12.6[8] 临床验证结果 - 研究前瞻性收集了61名接受卡介苗治疗的非肌层浸润性膀胱癌患者的尿液样本，在手术前、治疗前和治疗后三个时间点进行分析[10] - 通过RePhyNERX增强的检测，患者被分为三类：手术完全响应者（占比39.3%）、卡介苗响应者（占比27.9%）和无响应者（占比32.8%）[10] - 手术响应者和卡介苗响应者的复发风险极低，无复发率分别为87.5%和100%，而无响应者中90%出现复发[11] 响应的分子机制 - 通过测序分析发现，卡介苗响应者的肿瘤突变负荷更高，且富含免疫相关基因表达，表明卡介苗需要预存的免疫激活环境才能起效[13] - 手术响应者则无显著分子特征，但肿瘤侵袭性相关通路更活跃[13] - T细胞/基质富集评分高与卡介苗响应正相关，这与免疫检查点抑制剂的预测标志相似[14] 未来应用与展望 - 该技术提升了个性化治疗的可能性，例如尿液肿瘤DNA阴性患者或可避免不必要的卡介苗治疗，而阳性患者可及早接受强化治疗[17] - 该方法未来仍需大规模临床试验验证[17] - 该技术可推广至解决其他癌症中的“场效应”问题，例如肺癌、头颈癌[18]