CAR-T细胞疗法当前痛点与in vivo CAR-T的范式革命 - 当前主流CAR-T细胞疗法为体外改造，过程复杂昂贵，耗时数周，成本极高[3] - 疗法回输前需进行清髓预处理，使用化疗清除患者原有淋巴细胞，副作用大[4] - in vivo CAR-T技术通过注射病毒或非病毒载体，在体内直接原位生成CAR-T细胞，旨在使疗法更简单、更普惠[4] AAV6-M2载体的技术突破与作用机制 - 研究团队通过AI辅助设计构建AAV衣壳蛋白VP3突变文库，经高通量筛选进化出AAV6-M2变体[8] - AAV6-M2能够高效且特异性靶向感染人类T细胞，并能将CAR基因导入静息状态的T细胞，无需预先激活[8] - 该载体靶向的“通关密码”是T细胞表面的CD62L蛋白，该蛋白存在于分化程度低、增殖潜力强的T细胞亚群上，意味着能精准靶向最具治疗潜力的T细胞[8] 临床前研究显示卓越疗效 - 在人源化小鼠模型中，单次注射AAV6-M2-CD19CAR六周后，骨髓中高达77.5%的CD8+ T细胞被成功改造为CAR-T细胞[10] - 体内原位生成的CAR-T细胞有效清除了小鼠外周血和组织中的B细胞[10] - 在系统性红斑狼疮小鼠模型中，单次注射不仅清除了致病B细胞，还显著改善了狼疮肾炎、肺部炎症等关键症状，血清自身抗体水平大幅下降[10] 显著提升的安全性与治疗效费比 - 与野生型AAV相比，AAV6-M2在小鼠和食蟹猴肝脏中的病毒基因组残留降低了两个数量级，大幅降低了潜在的肝脏毒性风险[5][13] - 肝脏脱靶特性意味着更多AAV病毒载体没有被浪费在治疗不相关的肝脏，从而提高了治疗的效费比[5][13] 研究的广泛意义与行业前景 - 该研究首次证明单次系统性注射单个AAV载体即可在体内生成持久、功能性的人源CAR-T细胞，是一个平台创新[14] - 它将AAV介导的基因治疗应用从传统的遗传疾病领域，成功扩展至癌症和自身免疫疾病等获得性疾病[5][15] - 该技术有望将CAR-T细胞疗法从复杂的个性化定制转换为通用的现货型产品[5]