肝细胞癌治疗挑战与ATF6α的发现 - 肝细胞癌占原发性肝癌的80%-85%，其复杂的遗传、代谢和炎症相互作用是有效治疗的障碍[2] - 肿瘤浸润淋巴细胞表达PD-1、CTLA-4等耗竭标志物导致预后不良，目前标准疗法是免疫检查点阻断联合VEGF阻断[2] - 肝细胞癌中的代谢重编程会降低抗肿瘤治疗效果并增强恶性程度，需要新策略克服代谢相关的肿瘤逃逸和免疫抑制[2] ATF6α作为肝细胞癌驱动因子 - 活化的ATF6α是一种肝肿瘤驱动因子，可限制免疫监视，可作为免疫检查点阻断疗法响应的潜在分层标志物和治疗新靶点[3] - 在人类肝细胞癌中，ATF6α的激活与侵袭性肿瘤表型显著相关，其特征为患者生存率降低、肿瘤进展加快以及局部免疫抑制[6] - 在小鼠模型中，肝细胞特异性激活ATF6α会引发进行性肝炎，伴有内质网应激、免疫抑制和肝细胞增殖，最终引发肝癌发生[6] ATF6α的作用机制 - 活化的ATF6α增强了糖酵解，并通过与基因调控元件结合直接抑制了糖异生酶FBP1[6] - 恢复FBP1表达可限制ATF6α激活相关的病理变化[6] - ATF6α的长期激活会引发内质网应激，导致肝癌中依赖糖酵解的免疫抑制，并使其对免疫检查点阻断疗法敏感[9] ATF6α的临床意义与治疗潜力 - 在肝细胞癌患者中，对免疫治疗完全应答的患者与应答较弱的患者相比，ATF6α的激活水平显著升高[7] - 通过种系敲除、肝细胞特异性敲除或向肝细胞递送治疗性反义寡核苷酸来靶向Atf6，均可抑制临床前肝癌小鼠模型中的肝细胞癌[8] - 免疫检查点阻断恢复了由ATF6α激活引发的免疫监视并减少了肝细胞癌[6]