研究核心发现 - 西湖大学董晨院士团队于2026年2月6日发表研究，首次系统鉴定出转录因子Zbtb32是驱动CD8⁺ T细胞向终末耗竭状态分化并增强其抗肿瘤功能的核心调控者[4] - 该研究揭示了从CD28初始信号上调，到Zbtb32与Bcl6竞争、再到激活Id2执行的级联调控通路，完整阐明了调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤过程的全新分子机制[10] Zbtb32的表达特征与临床关联 - 通过分析小鼠及人类黑色素瘤模型的转录组数据，发现Zbtb32的表达特异性富集于肿瘤中的终末耗竭T细胞，而非前体耗竭T细胞[6] - 在临床数据中，肿瘤内富集CD8⁺ T细胞且同时高表达ZBTB32的黑色素瘤患者，其生存预后显著优于低表达患者[6] Zbtb32在抗肿瘤功能中的关键作用 - 在B16、E.G7及MC38等多种小鼠肿瘤模型中，Zbtb32的缺失导致肿瘤生长显著加速，且该效应依赖于CD8⁺ T细胞[7] - Zbtb32缺陷的肿瘤浸润CD8⁺ T细胞数量减少，活化与增殖标志物表达下降，关键细胞因子IFN-γ和GzmB的分泌能力大幅削弱[7] - Zbtb32缺陷的CD8⁺ T细胞更倾向于“滞留”在TCF1⁺的前体耗竭T细胞状态，而难以分化成Tim-3⁺的终末耗竭T细胞[7] Zbtb32的上游激活机制 - Zbtb32的表达特异性依赖于共刺激信号CD28及其下游的PI3K通路，而不依赖于TCR信号强度[8] - CD28胞内区关键酪氨酸位点的突变体证实，Y189位点对于诱导Zbtb32表达至关重要，该位点是CD28受体介导PI3K通路的关键磷酸化位点[8] Zbtb32与Bcl6的竞争性调控机制 - Zbtb32与Bcl6同属Zbtb转录因子家族，拥有高度相似的DNA结合序列，并在基因组上广泛结合于相同位点，但功能截然相反[8] - 在CD8⁺ T细胞中，Zbtb32和Bcl6在DNA水平上竞争性结合基因转录调控位点，由于二者蛋白结构域的差异，导致招募的共调节复合物不同，从而使靶基因转录命运截然不同[9] - 转录因子Id2被鉴定为Zbtb32关键的下游效应靶点，Zbtb32直接结合于Id2基因启动子并促进其转录，而Bcl6则抑制其表达[9] - 在Zbtb32缺陷的T细胞中过表达Id2，能够完全挽救其分化受阻和抗肿瘤能力缺陷的表型，确立了Id2是Zbtb32与Bcl6竞争以驱动终末耗竭分化的核心因子[9] 临床转化启示与治疗策略 - 尽管Zbtb32缺陷导致CD8⁺ T细胞功能受损，但这类细胞对于抗PD-1治疗表现出更强的响应性[10] - 在免疫检查点阻断治疗后，Zbtb32缺陷的T细胞能够更有效地从前体耗竭T细胞亚群中扩增并分化为功能性效应细胞，其肿瘤控制能力可恢复至与野生型细胞相当的水平[10] - 肿瘤内Zbtb32的表达水平或许能作为一种新型生物标志物，用于预测患者对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性，为实现肿瘤免疫治疗的精准分层提供了新思路[10]