NMDA受体结构与功能研究 - 大脑神经元通过突触连接形成网络，突触传递强度与效率的持续变化称为突触可塑性，是学习与记忆的细胞基础[2] - NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体，在介导兴奋性神经传递和调控突触可塑性中发挥核心作用，其功能异常可能导致癫痫、精神分裂症、抑郁症及阿尔茨海默病等多种神经系统疾病[2] - NMDA受体是由不同亚基组成的异源四聚体，通常包含两个必需的GluN1亚基和两个GluN2亚基（GluN2A-D）或GluN3亚基（GluN3A-B）[2] - 不同亚基组合赋予受体不同功能特性：含GluN2A的受体激活速度快，含GluN2B的受体则激活较慢但持续时间更长，这种差异也影响受体对药物的反应[2] - 解析天然状态下受体的亚基组成、组装方式和门控转换机制，对于开发靶向特定亚型的治疗药物具有重要意义[2] 过往研究的局限与最新突破 - 过去研究主要依赖体外重组表达的NMDA受体，虽获得大量结构信息，但异源表达系统难以完全模拟神经元内真实脂质环境，且通常只包含特定亚基组合[3] - 大脑中的内源受体可能具有更复杂的组成和构象动态，直接从脑组织中解析其结构是该领域的重要挑战[3] - 2026年2月11日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心于杰团队联合上海科技大学盖景鹏教授在Nature发表了相关研究论文[3] - 研究团队通过免疫亲和纯化、单分子全内反射荧光显微镜和冷冻电镜技术，首次从小鼠全脑组织中提取出内源NMDA受体[4] - 该研究解析了10种不同的组装结构，完整呈现了内源受体的构象多样性，并捕获了一种新的完全开放状态[4] 内源NMDA受体的核心发现 - 研究发现，含GluN2A亚基的受体在全脑中占主导地位[5] - GluN2A的氨基末端结构域（ATD）表现出显著的构象柔性，这种动态变化可能调节从ATD到LBD-TMD区域的信号传递，影响通道门控特性[5] - 结合电生理结果，研究表明GluN2A-ATD的高度灵活性是GluN2A型受体表现出快速动力学特征及其独特药理学性质的重要结构基础[5] - 研究团队在内源性GluN1-GluN2B受体中捕获到一个此前从未观察到的完全开放构象[7] - 该结构显示，通道门控M3 helix在GluN1和GluN2B两个亚基中均发生明显向外旋转，导致离子通道孔径显著扩大，从而实现真正意义上的通道开放[7] - 这一发现解决了NMDA受体研究领域长期存在的关键问题，为理解配体结合如何驱动通道完全开启提供了直接的结构证据[7] 研究的总体意义与影响 - 这些发现揭示了内源性NMDA受体的构象多样性和门控机制，强调了GluN2A在突触信号传导中的核心作用[9] - 该研究为理解大脑中亚型特异性受体的功能建立了结构框架[9]