研究背景与意义 - 肿瘤微环境是有效免疫治疗的主要障碍，但目前缺乏高通量方法剖析其空间复杂性及免疫调节剂[2] 研究平台与方法 - 研究团队开发了一种名为CLIM-TIME的新型肿瘤微环境空间扰动筛选平台[3] - 该平台整合了CRISPR筛选、激光显微切割、转录组学、去卷积分析及免疫荧光检测，实现对转移肿瘤微环境的系统性空间解析[3][5] 核心研究发现 - CLIM-TIME平台能够绘制肿瘤抑制基因缺失如何重塑肿瘤微环境并调控免疫反应的空间分辨图谱[6] - 利用该平台确定了七种不同的肿瘤微环境亚型，并将其与免疫状态相关联[6][7] - 研究发现DNA修复和多梳抑制复合物肿瘤抑制基因的缺失与对T细胞疗法敏感的免疫浸润型肿瘤微环境有关[6] - 研究发现Hippo信号通路中肿瘤抑制基因的敲除会促进富含髓系细胞但排斥T细胞的肿瘤微环境形成，并提高细胞外基质水平，从而促进免疫逃逸和治疗抵抗[6][7] 潜在治疗靶点与应用 - 研究鉴定出重塑转移灶微环境以提升T细胞浸润及治疗疗效的关键靶点[3] - 针对细胞外基质交联酶LOXL2进行靶向治疗，能够有效重塑转移性肿瘤微环境，增强T细胞浸润，提高多种癌症肺转移的治疗效果[6][7]