研究核心发现 - 首次发现了一种全新的蛋白质翻译后修饰类型——蛋白质丙酮酸化 (Pyruvylation) [2][3] - 揭示了高血糖通过上调糖酵解，使其终产物丙酮酸诱导STAT1蛋白发生丙酮酸化修饰，从而抑制I型干扰素信号转导和抗病毒免疫活性的分子机制 [3][6] - 该发现为理解高血糖人群病毒感染易感性增加提供了创新性分子解释，并为提高I型干扰素免疫活性以防治病毒感染提供了新策略 [3][16] 代谢与免疫的交互机制 - 高血糖环境激活糖酵解通路，同时显著抑制I型干扰素信号通路 [6][9] - 丙酮酸激酶M2催化产生的丙酮酸是I型干扰素免疫活性的天然抑制剂 [8][9] - 丙酮酸直接与STAT1蛋白共价结合，在其第201位赖氨酸位点引发70.0468 Da质量偏移的丙酮酸化修饰 [8][10] - STAT1的K201位点丙酮酸化修饰产生空间位阻效应，阻碍了STAT1与STAT2形成异源二聚体，而这是启动I型干扰素信号通路的核心步骤 [11] 实验验证与临床证据 - 构建STAT1 K201R基因敲入小鼠（该位点无法被丙酮酸化修饰），与野生型小鼠相比，在病毒感染或干扰素刺激下表现出更强的STAT1-STAT2结合能力、更高的抗病毒基因表达水平、更低的病毒载量以及显著提高的存活率 [14][20] - 临床样本分析显示，高血糖个体的外周血单个核细胞中，丙酮酸水平和STAT1蛋白质丙酮酸化修饰水平均显著升高，而干扰素刺激基因的表达被削弱 [14] 未来研究方向与意义 - 治疗策略开发：寻找能够特异性抑制STAT1蛋白质丙酮酸化修饰的小分子化合物 [20] - 疾病机制探索：研究蛋白质丙酮酸化修饰在自身免疫疾病、癌症等其他疾病中的作用 [20] - 修饰图谱绘制：系统性鉴定细胞内其他可能发生丙酮酸化修饰的蛋白质 [21] - 该研究拓展了对蛋白质功能调控机制的认识，为开发精准的免疫调控疗法以治疗感染性和代谢性疾病提供了新方向 [18][21]