文章核心观点 - 华盛顿大学医学院团队在《科学》杂志发表研究，提出一种治疗阿尔茨海默病（AD）的全新策略，即构建嵌合抗原受体星形胶质细胞（CAR-A），通过单次给药在体内长期表达并有效清除β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，重塑大脑胶质细胞生态，减缓疾病进展 [3][4][9] 当前AD疗法局限性 - 已获FDA批准的三种抗Aβ单克隆抗体疗法存在局限性，包括需要高剂量和反复给药、治疗窗口狭窄、存在淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等风险，以及依赖于Fc受体γ亚基（FcRγ）信号转导 [3] CAR-A疗法技术原理 - 研究将肿瘤治疗中的嵌合抗原受体（CAR）技术引入中枢神经系统，通过将抗Aβ单链可变片段（scFv）与选定吞噬受体的细胞内结构域融合，构建自给自足的系统，使大脑胶质细胞能识别并清除Aβ聚集体 [5] - 该技术避免了反复给药，并允许对细胞内信号转导进行精确调节，这是传统抗体疗法不具备的能力 [5] - 研究选择星形胶质细胞作为CAR表达载体，通过系统性腺相关病毒PHP.eB血清型（AAV-PHP.eB）递送，以实现中枢神经系统内的广泛表达 [5] CAR设计与体内外测试结果 - 研究设计了四种不依赖FcRγ的抗Aβ CAR，在体外能有效增强星形胶质细胞的吞噬作用并促进Aβ42低聚物降解 [6] - 选择两种CAR进行体内测试：一种将Crenezumab与MEGF10吞噬结构域连接（Cre-Megf10），另一种将Aducanumab与Dectin1吞噬结构域连接（Adu-Dectin1） [6] - 在Aβ斑块形成后单次给予任一CAR-A，3个月内可显著降低淀粉样蛋白负荷和神经突萎缩 [7] - 早期给药则可防止Aβ积累及相关的病理变化达2.5个月 [7] 对大脑胶质细胞生态的影响 - 单细胞核RNA测序和免疫染色显示，两种CAR均可诱导疾病相关的星形胶质细胞，并使小胶质细胞向更稳态的状态转变，减少耗竭标志物 [7] - 两种CAR构建体在下游效应上存在部分差异：Cre-Megf10主要作用于星形胶质细胞状态，而Adu-Dectin1除了影响星形胶质细胞状态外，还通过星形胶质细胞与小胶质细胞之间的通讯作用于小胶质细胞的活化 [7] 研究意义与未来展望 - 该研究确立了将吞噬细胞CAR技术应用于中枢神经系统的潜力，揭示了AD的一种新的治疗信号轴，补充了传统上归因于小胶质细胞的吞噬功能，扩大了神经免疫干预的细胞靶点范围 [9] - 不同CAR设计驱动部分不同的神经胶质细胞程序，突显了该治疗平台的灵活性以及根据特定治疗目标调整CAR信号转导的机会 [9] - 未来持续优化对于最大化清除淀粉样蛋白、保护神经元完整性、减少脱靶效应以及将方法扩展到其他细胞类型至关重要 [9] - 总体而言，这些发现将CAR工程定位为治疗神经退行性疾病的一种可扩展且可调的新策略 [9]