文章核心观点 - 研究发现了一个新靶点CRTAM 抑制该靶点可在不影响免疫检查点抑制剂抗肿瘤疗效的前提下 减轻其引发的免疫相关不良事件 实现疗效与毒性的解耦 [3][4][7][9] 研究背景与问题 - 以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法改变了癌症治疗格局 但其带来的治疗益处可能因免疫相关不良事件的发生而被削弱 [3] - 识别出介导免疫相关不良事件而又不影响治疗疗效的毒性特异性分子 有望从根源上阻止其发生发展 [3] 研究发现与机制 - 研究整合转录组与药物警戒数据 解析了免疫检查点抑制剂调控分子的疗效-毒性平衡机制 发现CRTAM可作为免疫相关不良事件的检查点 [7] - 临床前模型表明 Crtam基因敲除或T细胞谱系特异性Crtam基因敲除 能够有效抑制免疫相关不良事件的发生 [7] - 机制上 CRTAM⁺ T细胞通过CRTAM-细胞黏附分子-1的相互作用优先浸润正常组织而非肿瘤组织 并促进以IL-23为核心的3型免疫反应 [7] - 在荷瘤免疫相关不良事件模型中 抑制CRTAM可在维持疗效所需的热肿瘤微环境的同时减轻毒性反应 [7] 潜在应用价值 - 通过定量检测血液样本中CRTAM-3型免疫轴指标 可实现对免疫检查点抑制剂治疗队列的免疫相关不良事件监测 [7] - 该研究为免疫治疗过程中实现疗效与毒性的解耦提供了潜在靶点 [9]