文章核心观点 - 西湖大学与北京大学联合团队在《Science Translational Medicine》发表封面文章，提出了一种创新的体内CAR-髓系细胞疗法策略[3] - 该策略利用红细胞作为载体，将mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）递送至脾脏，高效靶向髓系细胞，从而在体内直接生成具有抗肿瘤活性的CAR-髓系细胞，绕过了传统LNP递送技术的局限性[3][4][7] 技术原理与创新 - 递送平台创新：研究团队开发了红细胞介导的mRNA递送平台（mRNA-LNP-Ery），将载有mRNA的LNP共价连接到红细胞表面[9] - 靶向机制：利用红细胞固有的脾脏归巢能力（每20分钟穿过脾脏一次）和生物相容性，实现将mRNA高度选择性地递送至脾脏中的CD11b+髓系细胞，同时极少被肝细胞摄取[8][9][11] - 细胞摄取与效率提升：mRNA-LNP-Ery主要通过吞噬作用进入髓系细胞，并能避免溶酶体降解，从而增强mRNA翻译效率；而传统LNP主要通过内吞作用进入细胞，内体逃逸率通常不足5%，效率低下[11] 临床前研究结果 - 功能细胞生成：编码靶向HER2或CD19的CAR mRNA成功在体内生成了具有促炎、抗原呈递表型的功能性CAR-髓系细胞[11] - 抗肿瘤效果：在多种实体瘤模型（包括冷肿瘤模型）中，生成的CAR-髓系细胞能迁移至肿瘤处，消灭癌细胞，重塑肿瘤微环境，增加效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润，展现出显著的抗肿瘤效果并延长生存时间[11] - 作用机制验证：在切除脾脏的小鼠中，mRNA-LNP-Ery的抗肿瘤效果被消除；在裸鼠中效果部分减弱，证明其治疗活性依赖于脾脏内CAR-髓系细胞的形成及其与适应性免疫系统的相互作用[13] - 高效性与安全性：重复给药时，mRNA-LNP-Ery在mRNA剂量仅为常规mRNA-LNP十分之一的情况下，抗肿瘤效果仍然更优，且全身毒性极小[13] 技术平台与转化前景 - 可临床转化平台：研究结果确立了一个可临床转化的基于红细胞的mRNA平台，能够实现体内免疫细胞的直接编程，推进针对实体瘤的CAR-髓系细胞疗法发展[14] - 平台延续与拓展：该研究延续了团队此前提出的红细胞-脾脏免疫调控框架，进一步拓展了红细胞在免疫调控及核酸药物递送领域的应用前景[14] - 临床转化基础：鉴于团队已建立的红细胞-药物偶联平台及其临床验证基础（如已进入首次人体临床试验的红细胞-抗体偶联药物αPD1-Ery），该策略有望加速红细胞-核酸药物的临床转化进程[4][9]