研究核心突破 - 西湖大学团队开发了一套高通量筛选系统，用于快速筛选和设计作用迅猛的共价蛋白药物，解决了该领域长期存在的“慢反应”难题 [2][3] - 该系统将酵母展示技术与化学选择性修饰相结合，能高通量、可编程地测试成千上万种化学弹头与蛋白序列组合，以找出实现最快反应速度的最佳搭配 [5] - 该技术平台不限于特定蛋白形式，理论上可应用于各种蛋白药物，为开发下一代高效、持久的靶向治疗药物开辟了新途径 [16][17] 技术平台与设计原理 - 核心技术是“酵母展示+化学修饰”：酵母细胞展示候选药物蛋白用于初步筛选，随后在特定位点安装能与靶点蛋白特定氨基酸形成共价键的“化学弹头” [5] - 该平台能够系统化地优化药物蛋白的亲和力、稳定性和反应弹头的空间几何结构，从而设计出与靶标快速形成不可逆共价键的蛋白药物 [2][5] - 研究建立了基于酵母展示的快速反应共价蛋白筛选流程 [6] 具体研发成果与应用验证 共价PD-L1纳米抗体 (IB101) - 以靶向PD-L1的纳米抗体(KN035)为起点，工程化改造得到共价纳米抗体IB101，其与PD-L1的结合半衰期仅需3.8分钟，速度快于大多数已上市共价小分子药物 [8] - 在细胞实验中，IB101阻断PD-L1的效力(EC50 = 5.9 nM)比其前体纳米抗体提升了约10倍，与抗体药物恩沃利单抗和阿特珠单抗效力相当 [8] - 在小鼠肿瘤模型中，IB101能实现与恩沃利单抗一致的肿瘤消退，在更频繁给药时能更快清除肿瘤；在难治性B16F10黑色素瘤模型中，IB101能持续抑制肿瘤生长，而阿特珠单抗效果有限 [8] 共价IL-18激动剂 (IB201) - 成功设计出共价IL-18激动剂IB201，能特异性、快速与IL-18受体结合，同时避免被诱饵受体捕获，其结合半衰期仅为1.3分钟，比初始构建体提速154倍 [10] - IB201在37℃下稳定，在细胞实验中能有效激活自然杀伤细胞和T细胞 [10] - 在小鼠肿瘤模型中，非共价IL-18变体疗效微弱，而IB201则能显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显毒性 [10] 共价抗病毒抑制剂 (CvLCB3) - 开发出靶向SARS-CoV-2受体结合结构域的共价抑制蛋白CvLCB3，其与病毒关键位点的结合半衰期仅为0.8分钟，并能实现持久的病毒中和效果 [12] - 该结果表明，共价修饰策略不仅适用于免疫治疗靶点，也可拓展至抗病毒蛋白药物的开发 [14] 行业影响与前景 - 该研究攻克了共价蛋白药物开发的关键技术瓶颈，首次建立了系统化、高通量的筛选平台 [16] - 研发的两种药物原型(IB101和IB201)在临床前研究中显示出优于或媲美现有标准抗体疗法的疗效，且安全性良好，为共价蛋白药物的开发注入了强心剂 [16] - 该平台应用前景广阔，有望催生针对不同疾病靶点的“速效”疗法新一代生物药 [16]