研究背景与核心发现 - 原发性和转移性脑恶性肿瘤均属致命疾病，且肿瘤相关巨噬细胞在其中高度浸润，增强其吞噬作用对减缓肿瘤生长至关重要 [2] - 陆军军医大学团队在《Science Translational Medicine》发表研究，揭示了BTK抑制剂伊布替尼在抑制脑肿瘤生长的同时，会意外损害肿瘤相关巨噬细胞的吞噬功能 [2] - 研究提出，靶向激活BTK下游的Wiskott-Aldrich综合征蛋白，能够增强肿瘤相关巨噬细胞吞噬功能，提高伊布替尼的抗肿瘤疗效 [2] 药物作用机制与问题 - 伊布替尼是一种能够突破血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制几种高表达BTK或BMX的原发性和转移性脑肿瘤的生长 [7] - 但伊布替尼治疗会削弱肿瘤相关巨噬细胞的吞噬功能，其机制是破坏了BTK介导的WASp激活，从而降低吞噬效率 [7] - 从机制上解释，肿瘤相关巨噬细胞中激活的BTK与WASp相互作用并使其磷酸化，从而组织肌动蛋白细胞骨架，这对吞噬作用至关重要 [7] 解决方案与临床前效果 - 通过选择性小分子激活剂EG-011对WASp蛋白进行药理学激活，可恢复伊布替尼对肿瘤相关巨噬细胞吞噬肿瘤细胞功能的抑制 [7] - 使用WASp激活剂EG-011治疗，可恢复肿瘤相关巨噬细胞中的细胞骨架组织，这在原发性和转移性脑肿瘤的小鼠模型中转化为生存率的提高 [6] - EG-011有效提高了伊布替尼在携带胶质母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤和肺癌脑转移瘤小鼠中的疗效 [7] 生物标志物与患者关联 - 通过单细胞RNA测序发现，肿瘤相关巨噬细胞中磷酸化BTK或磷酸化WASp的表达升高与吞噬性肿瘤相关巨噬细胞亚群的增加相关 [8] - 在胶质母细胞瘤患者队列中，磷酸化BTK或磷酸化WASp的表达升高与患者生存期延长相关 [8] 研究意义与行业启示 - 该研究强调了在酪氨酸激酶抑制剂给药期间，评估肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤外靶点攻击的必要性 [8] - 研究为重新激发巨噬细胞吞噬功能以获得额外临床益处提供了概念验证 [8] - 研究表明EG-011与伊布替尼的联合疗法是一种值得进一步研究的有前景的治疗策略 [6]