研究核心发现 - 上海交通大学的研究团队通过体内CRISPR-Cas9筛选，首次发现丝氨酸/苏氨酸激酶40（STK40）是促进肿瘤免疫逃逸的关键调控因子[4][7] - 靶向抑制STK40能够显著增强PD-1阻断疗法在包括肝细胞癌在内的多种癌症类型中的治疗效果[4][10] - 该研究确立了STK40作为一个可同时克服抗肿瘤免疫中两大主要障碍的双重作用治疗靶点[10] 研究背景与现状 - 免疫治疗已改变晚期肝细胞癌的治疗格局，但临床疗效仍有限，客观缓解率低于30%[7] - 疗效受限主要源于两大障碍：肿瘤本身对T细胞介导的细胞毒作用具有抗性；以及抑制性的肿瘤微环境限制了T细胞的浸润和功能[7] - 尽管已有多种介导肝细胞癌免疫逃逸的因子被报道，但认识仍较为零散，调控肝细胞癌免疫逃逸的分子通路尚需全面了解[7] 研究机制与数据 - 在肝细胞癌小鼠模型中，特异性敲除肝细胞中的Stk40基因可完全抑制肿瘤发生[8] - 敲除Stk40基因可与PD-1阻断协同诱导肿瘤消退[8] - 从机制上，STK40作为支架蛋白招募COP1泛素连接酶，促进干扰素γ受体-1（IFNGR1）的降解；敲除Stk40可稳定IFNGR1，恢复肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性[8] - Stk40的缺失会触发自主分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），增强Ⅰ型常规树突状细胞（cDC1）的浸润和活化，从而促进抗原交叉呈递及CD8+ T细胞的激活[8] - 在接受PD-1阻断疗法的肝细胞癌患者中，治疗无响应者的STK40表达水平高于治疗响应者[8] - 利用LNP-siRNA进行STK40的药理学抑制，并联合PD-1阻断，在多种癌症类型中均能引发强烈的抗肿瘤反应[8] 研究总结要点 - 体内CRISPR筛选鉴定STK40为肝细胞癌免疫逃逸的关键调控因子[12] - STK40缺陷会破坏IFNGR1的降解，从而促进IFN-γ介导的细胞毒性作用[12] - STK40缺失会诱导GM-CSF分泌，从而增强cDC1介导的CD8+ T细胞活化[12] - 靶向STK40可增强抗肿瘤免疫并抑制肿瘤进展[12]