文章核心观点 - 研究揭示了铜死亡与抗肿瘤免疫之间存在一个正反馈交互回路，为克服肿瘤免疫治疗耐药性提供了新的潜在策略 [4][9] 铜死亡机制与发现 - 铜死亡是一种于2022年新发现的、铜依赖的受控细胞死亡形式，其机制涉及FDX1介导的线粒体蛋白硫辛酰化修饰，铜离子过量会导致修饰蛋白寡聚化并引发蛋白质毒性应激 [6] - 2025年11月的一项研究发现，抑制血红素生物合成可触发急性髓系白血病细胞的铜死亡，证实了该通路并提示了新的药物靶点 [13] 铜死亡与抗肿瘤免疫的相互作用 - CD8⁺ T细胞来源的干扰素-γ通过激活STAT1-IRF1信号轴，上调肿瘤细胞中的FDX1表达，从而增强肿瘤细胞对铜死亡的敏感性 [8][9][12] - 发生铜死亡的肿瘤细胞会释放损伤相关分子模式，进而激活树突状细胞并增强抗肿瘤免疫反应，形成免疫原性细胞死亡 [4][9][12] 联合治疗策略与前景 - 将铜死亡诱导剂与PD-L1阻断疗法联合使用，可产生协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤效果 [4][9] - 该联合策略在临床前模型中显示出能够克服对PD-L1阻断疗法的固有或获得性耐药 [9][12]