文章核心观点 - 芝加哥大学缪煜轩团队的研究揭示了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，从而塑造保护性微环境，导致癌症免疫治疗后复发，并提出了靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴作为潜在的新型联合治疗策略[4][9][12] 肿瘤微环境与免疫治疗挑战 - 大多数实体瘤是复杂生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[2] - 尽管免疫检查点阻断疗法取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境相互作用的了解不足，大多数免疫疗法效果不持久，许多患者最终会复发[2] - 一个关键问题是癌症免疫治疗引发的肿瘤微环境的动态时空重组如何被癌细胞克服，从而导致肿瘤复发[3] 肿瘤起始干细胞的核心作用机制 - 位于肿瘤-间质界面的一组SOX2高表达的肿瘤起始干细胞通过上调脂肪酸去饱和酶-1以产生花生四烯酸[8] - 肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的PGE2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止中性粒细胞发挥干扰素诱导的抗肿瘤功能[9] - 肿瘤起始干细胞通过微调中性粒细胞的可塑性，塑造了中性粒细胞的异质性，并构建了一个保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使癌症复发[9] 中性粒细胞的可塑性与异质性 - 肿瘤相关中性粒细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[7] - 抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素响应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[8] - 位于肿瘤-间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[8] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[9] 研究的核心发现总结 - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[10] - 干扰素将基质中的大多数肿瘤相关中性粒细胞重编程，以恢复其抗肿瘤活性[10] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤-间质界面处肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10]

当前免疫疗法在结直肠癌治疗中的局限性 - 靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法在多种癌症中占主导地位，但对结直肠癌患者响应率有限 [2] - 仅有约15%的微卫星不稳定性高或肿瘤突变负荷高的结直肠癌患者对抗PD-1/PD-L1疗法有响应 [2] - 其余85%的微卫星稳定型结直肠癌患者对当前免疫疗法敏感性有限，被视为免疫“冷肿瘤” [2][5] 关于组织蛋白酶D的新研究发现 - 中山大学团队在Cell子刊发表研究，揭示组织蛋白酶D介导的MHC-I降解有助于结直肠癌免疫逃逸 [2][3] - 组织蛋白酶D在微卫星稳定型结直肠癌中高表达，并对免疫治疗耐药性有显著影响 [5] - 从机制上，组织蛋白酶D通过其催化结构域与MHC-I的α2结构域相互作用，促进MHC-I经溶酶体途径降解并阻碍其再循环至细胞表面 [5] - 该机制使肿瘤细胞免受细胞毒性T细胞杀伤，从而导致免疫逃逸 [5] 潜在的联合治疗策略与前景 - 通过基因敲除或使用胃蛋白酶抑制剂A进行药理学抑制来降低组织蛋白酶D水平，能够阻止免疫逃逸 [6] - 抑制组织蛋白酶D可增强抗PD-1疗法的疗效 [6][9] - 研究核心发现表明，组织蛋白酶D是微卫星稳定型结直肠癌免疫逃逸的关键介导因子 [7][8] - 抑制组织蛋白酶D与抗PD-1免疫疗法联合，能够阻止免疫逃逸并增强疗效 [8][9]

文章核心观点 - 一项发表在《自然·医学》的1/2期临床试验（TACTOPS试验）结果显示，一种新型的自体多抗原靶向（mTAA）T细胞疗法，在治疗胰腺导管腺癌（PDAC）时显示出良好的安全性、可行性以及初步的临床疗效[2][3][8] 临床试验设计与方法 - 该疗法旨在应对PDAC的肿瘤异质性和免疫逃逸，使用体外扩增、经TH1极化的多克隆T细胞，靶向PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin这五种肿瘤相关抗原[6] - 这是一项三臂、非随机的1/2期试验，共入组56名参与者，其中37人接受了治疗[7] - 患者分为三组：A组为对一线化疗有反应的晚期患者（n=13），B组为对一线化疗耐药的晚期患者（n=12），C组为可切除疾病患者（n=12）[7] - 治疗方案为每月输注一次非工程化的自体T细胞产品，剂量为1×10⁷个细胞/平方米，计划最多输注6次[7] - 主要终点是完成6次输注的安全性和可行性，探索性终点包括疗效、细胞持久性及免疫反应[7] 临床试验结果 - **安全性**：在37名接受输注的患者中，仅出现1例与治疗相关的严重不良事件，表明该疗法耐受性极佳[8] - **疗效（晚期患者）**： - A组（化疗有反应者）的疾病控制率（DCR）为84.6%[8] - B组（化疗耐药者）的疾病控制率（DCR）为25%[8] - **疗效（可切除患者）**： - C组中9名接受手术切除的患者，有2名在长达66个月的随访后仍保持无病状态[8] - **细胞持久性与免疫反应**： - 输注的T细胞在治疗后12个月内持续存在[8] - 应答者体内的肿瘤定向T细胞水平高于无应答者[8] - 临床结局与靶向TAA的T细胞克隆的外周扩增以及治疗期间出现的抗原扩散相关[8] 研究结论与意义 - 该研究证明了为各阶段胰腺癌患者制备自体mTAA T细胞的可行性，并在所述剂量下输注6次是安全的[8] - 临床获益与mTAA靶向T细胞克隆的扩增及抗原扩散相关[8] - 将这种TAA T细胞作为单一疗法，或与其他免疫疗法及标准治疗相结合，值得进一步研究[8]

研究背景与疾病负担 - 高级别浆液性卵巢癌占卵巢癌相关死亡病例的70%以上，其治疗进展滞缓 [1] - C5亚型高级别浆液性卵巢癌以高增殖性和免疫逃逸为特征，属于“免疫冷肿瘤”，其分子驱动机制此前未明 [1] 核心研究发现 - 研究首次发现RNA结合蛋白是C5亚型高级别浆液性卵巢癌免疫逃逸的关键调控因子 [2][4] - 在C5样细胞模型中，IGF2BP1被证实为在体外和体内均是免疫逃逸的核心介质 [4] - IGF2BP1通过加速IRF1蛋白降解来阻断γ-干扰素信号转导，从而抑制MHC-I抗原呈递 [4] - IGF2BP1能解离PD-L1表达与IRF1依赖性转录的关联，并通过重塑免疫受体格局来限制免疫细胞浸润和T细胞活化 [4] 治疗策略与临床前验证 - 小分子化合物BTYNB可有效抑制IGF2BP1 [4] - 抑制IGF2BP1可与PD-1阻断剂协同作用，在体内逆转免疫逃逸 [2][4] - 多光谱成像技术在人源高级别浆液性卵巢癌组织样本中验证了上述发现 [4] 研究意义与结论 - 该研究揭示了此前未被认识的RBP-干扰素调控轴 [6] - 研究将RNA结合蛋白抑制确立为增强“免疫冷肿瘤”卵巢癌免疫检查点治疗的新策略 [6]

新冠阳性率趋势 - 近一个月新冠阳性率呈上升趋势，门急诊流感样病例中新冠阳性率从7.5%升至16.2%，住院严重急性呼吸道感染病例中阳性率从3.3%升至6.3% [2] - 专家判断当前处于波峰区域，预计阳性率不会超过上一轮波峰的21%，6月中下旬可能下降至5%或以下 [5] - 南方省份新冠阳性率略高于北方省份，可能与气候差异有关 [7] 感染人群特征 - 15-59岁和60岁以上人群中，新冠阳性率在门急诊和住院病例中均排名第一 [3] - 老年人感染后症状持续时间较长（5-7天），免疫力低下或有慢性基础疾病的人群仍有重症风险 [3] - 年轻人感染后症状较轻，通常3-5天缓解，主要表现为中低程度发热、咽痛、咳嗽 [3] 病毒流行特征 - 当前流行毒株以NB.1系列分支为主，具有较高免疫逃逸能力，但致病力未见明显变化 [6] - 该毒株传播优势略强于此前毒株，但不会导致比JN.1变异株更严重的疾病 [6] - 自2023年3月以来，新冠流行波强度普遍低于流感，群体免疫力下降为近期阳性率上升创造条件 [6] 防护建议 - 专家建议在人群聚集场所佩戴口罩，勤洗手，重点保护老年人和免疫力低下人群 [4] - 敏感人群如再次感染，建议48小时内口服抗新冠药以降低风险 [4]