文章核心观点 - 复旦大学团队在《Cell》发表的研究揭示，三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤微环境中的感觉神经元通过分泌神经肽CGRP，激活癌症相关成纤维细胞（CAF）并导致致密胶原基质形成，从而驱动免疫排斥，使免疫细胞无法有效浸润肿瘤[2][4] - 靶向该神经信号通路，使用已获批的偏头痛药物CGRP拮抗剂瑞美吉泮（Rimegepant），能够重塑肿瘤微环境，增加免疫细胞浸润，并与抗PD-1疗法产生协同作用，抑制肿瘤生长，为TNBC治疗提供了新的潜在策略[4][11][15] 感觉神经元在TNBC微环境中的主导作用 - 研究首次系统揭示感觉神经元是TNBC生态系统中的主要神经元类型，在TNBC组织中约占神经突面积的70%[6][7] - 临床数据分析（FUSCC-TNBC队列，n=465）显示，存在神经侵犯（PNI）的TNBC患者往往伴有更高级别的淋巴结转移、更高的骨转移率，同时肿瘤微环境中免疫细胞（如T细胞）浸润减少、胶原沉积增加[7] 神经驱动免疫排斥的具体机制 1. **肿瘤分泌NGF吸引神经元**：肿瘤细胞高表达神经生长因子（NGF），吸引感觉神经元向肿瘤区域生长[9] 2. **神经元释放CGRP激活CAF**：被激活的感觉神经元释放神经肽CGRP，CGRP与癌症相关成纤维细胞（CAF）上的受体RAMP1结合[9] 3. **CAF筑起胶原屏障**：CGRP-RAMP1信号轴通过cAMP/PKA/CREB1通路，促进CAF向肌成纤维细胞CAF（myCAF）转化，导致胶原（尤其是I型胶原）大量沉积，形成致密的细胞外基质“围墙”，在物理层面阻挡免疫细胞浸润[9] 基于新机制的治疗策略与潜力 - 在TNBC小鼠模型中，使用CGRP拮抗剂瑞美吉泮进行单独治疗或与抗PD-1联合治疗，均能显著抑制肿瘤生长、减少胶原沉积，并增加CD8+ T细胞等免疫细胞的浸润[11] - 临床数据分析显示，CGRP高表达的TNBC患者预后更差，且对免疫治疗响应不佳，提示CGRP可作为筛选潜在受益于联合治疗患者的生物标志物[13] - 瑞美吉泮是已获FDA批准上市的药物，其安全性已得到验证，有望快速推进至临床试验，与现有免疫疗法结合以改善TNBC患者的治疗结局[4][15] 研究的学术与行业意义 - 该研究揭示了神经系统在肿瘤调控中的关键作用，表明感觉神经元是肿瘤免疫逃逸的“帮凶”，为癌症神经生物学开辟了新方向[4][16] - 研究为攻克癌症提供了新思路，即需要“多管齐下”，既靶向癌细胞，也调控其周围的“生态系统”[16]

文章核心观点 - 西湖大学蔡尚课题组在《Cell》上发表的研究系统性揭示了肿瘤内细菌（瘤内菌）的空间定位（胞内 vs. 胞外）是差异化调控肿瘤免疫微环境及影响乳腺癌肺转移复发的关键独立因素 [3] - 位于肿瘤细胞内的细菌（胞内菌）通过激活肿瘤细胞自身的cGAS–STING–IL17B信号通路，诱导免疫抑制性中性粒细胞，塑造免疫抑制性微环境，促进转移灶的长期存活与复发 [3] - 位于肿瘤细胞外的细菌（胞外菌）则能够诱导具有抗肿瘤功能的中性粒细胞亚群，激活免疫应答，从而抑制肿瘤复发 [3] - 该研究为未来肿瘤诊断与治疗策略的开发提供了新的思路，提示围绕精准清除胞内菌或靶向相关信号通路可能成为新的干预方向 [3][18][19] 研究背景与肿瘤免疫微环境 - 肿瘤免疫微环境的特性是影响患者预后及免疫治疗响应的关键因素，常被类比为“热肿瘤”（免疫激活型）与“冷肿瘤”（免疫抑制型）[2] - “冷肿瘤”通常表现为免疫细胞浸润不足、免疫应答受抑制，导致其对免疫治疗不敏感，这种抑制涉及物理屏障、化学信号及基质细胞间复杂互作 [2] - 肿瘤细胞转移到远端器官时，需调控局部免疫状态以实现生存与复发，因此肿瘤细胞如何调控转移灶的免疫“冷”“热”特性是重要研究议题 [2] - 瘤内菌的存在与区域性免疫抑制性微环境相关，可通过多种方式影响癌细胞行为与免疫细胞功能，但其空间分布异质性如何调控局部免疫应答缺乏系统阐释 [2] 研究体系与前期工作基础 - 该研究以乳腺癌肺转移复发模型为体系 [3] - 2022年，蔡尚课题组已在《Cell》发表论文，首次证实乳腺肿瘤细胞内存在稳定的胞内菌群，并可被肿瘤细胞“携带”至远端器官 [5] - 前期研究发现，这些胞内菌通过调控RhoA–ROCK路径重塑肿瘤细胞骨架，提高肿瘤细胞对液流剪切压力的耐受性，从而增强其在血流环境中的存活和定植能力，促进肿瘤远端转移 [5] - 本次研究在此基础上，进一步关注肿瘤胞内菌在转移复发阶段是否通过重塑远端转移灶免疫微环境来影响术后复发风险 [7] 研究模型与技术平台建立 - 研究团队构建了体外类器官-细菌共培养系统，并引入特异清除胞外菌的抗生素，实现了严格的胞内菌类器官模型，为后续免疫调节实验建立了技术平台 [8] - 荧光3D成像以及电镜成像均证实了此胞内菌模型的鲁棒性 [8] 胞内菌与肿瘤复发及免疫抑制的关联 - 在临床前小鼠模型中，胞内菌的存在是肿瘤长期复发的关键因素 [9] - 通过胞内菌类器官模型尾静脉回输的肿瘤复发实验显示，抗生素清除胞内菌可将乳腺癌肺部复发率从65%降到6.7% [9] - 在小鼠乳腺癌术后复发模型中，清除胞内菌的抗生素可显著降低肺转移复发率，复发率从80%降到20% [9] - 相应效应在免疫缺陷小鼠中明显减弱，提示肿瘤胞内菌促发转移复发主要依赖宿主免疫系统，而非单纯调节肿瘤细胞增殖能力 [9] 胞内菌与胞外菌对免疫细胞的差异化影响 - 单细胞RNA测序揭示，胞内菌与胞外菌对肺部转移灶免疫细胞组成有差异化影响 [11] - 胞内菌、胞外菌均能引起中性粒细胞在肺部的显著富集 [11] - 胞内菌诱导的中性粒细胞呈现典型髓源抑制性细胞样转录特征，高表达S100a8/a9、Arg1、Ptgs2、Pd-l1等免疫抑制相关基因，抑制CD8+ T细胞的功能 [11] - 胞外菌诱导的中性粒细胞，其基因表达谱更偏向抗感染和抗肿瘤功能 [11] 关键分子信号通路解析 - 对携带和不携带胞内菌的肿瘤细胞进行转录组与通路分析发现，前者中cGAS–STING相关固有免疫通路及IL-17相关信号显著激活 [12] - 实验证实，只有定位于肿瘤细胞胞质的活细菌，才会诱导异常胞质双链DNA的累积和cGAS–STING通路活化，细菌的入侵是有效释放双链DNA到胞内以及激活cGAS-STING的必要条件 [12] - 肿瘤细胞特异的内源性IL-17B被鉴定为关键介质，阻断cGAS、STING或IL-17B均可显著降低免疫抑制性中性粒细胞比例，恢复T细胞功能，并减弱胞质细菌对转移复发的促进作用 [12] 细菌空间定位决定免疫效应走向 - 比较同种肿瘤相关细菌位于细胞外与侵入胞质两种情形的影响表明，胞外菌或其组分不能有效激活肿瘤细胞内STING通路，却可以诱导具有吞噬与抗原呈递功能的中性粒细胞亚群，提高局部抗肿瘤免疫活性 [13] - 对于肿瘤相关细菌而言，空间定位是决定其免疫学效应的关键因素：胞内菌倾向通过IL-17B-中性粒细胞轴促进免疫逃逸和复发，而胞外菌更接近经典病原相关刺激，能够增强抗肿瘤免疫 [14] 人源体系验证与临床相关性 - 在人源体系中，从乳腺癌患者肿瘤组织中分离出的肿瘤相关细菌与人乳腺癌细胞共培养，可观察到STING和IL-17相关通路同样被激活 [15] - 健康志愿者来源中性粒细胞仅当暴露于“曾被活细菌入侵的肿瘤细胞”条件培养基时，才会获得G-MDSC样抑制性转录谱；外源补充重组人IL-17B即可在无细菌条件下诱导类似表型 [15] - 在配对乳腺癌患者组织样本分析中，肿瘤组织内细菌信号强度与MPO⁺中性粒细胞浸润呈显著正相关 [15] - 在大型乳腺癌队列中，基于细菌入侵、STING活性和IL-17通路构建的基因表达谱与中性粒细胞应答相关，并与较差的预后显著相关，提示该信号轴在跨物种和临床队列中具有保守性和临床相关性 [15] 研究意义与未来展望 - 该系列研究系统解析了乳腺癌肿瘤菌群在肿瘤细胞力学适应和免疫调控两个层面的关键作用 [18] - 研究表明，肿瘤相关细菌并非简单的“伴随菌群”，而是在特定空间定位和信号背景下，能够显著影响转移定植和免疫逃逸结局的重要生物学因素 [18] - 瘤内菌的致病能力不仅与菌种相关，同时也与具体菌株的入侵能力息息相关 [18] - 未来，围绕精准清除或限制肿瘤胞内菌入侵、靶向IL-17B及免疫抑制性中性粒细胞、优化术后抗生素及免疫治疗组合策略等方向的深入研究，有望为乳腺癌及其他实体瘤的转移复发防控提供新的干预靶点和治疗思路 [19]

文章核心观点 - 芝加哥大学缪煜轩团队的研究揭示了肿瘤起始干细胞通过代谢重编程调控中性粒细胞可塑性，从而塑造保护性微环境，导致癌症免疫治疗后复发，并提出了靶向SOX2-FADS1-PGE2信号轴作为潜在的新型联合治疗策略[4][9][12] 肿瘤微环境与免疫治疗挑战 - 大多数实体瘤是复杂生态系统，癌细胞与肿瘤微环境内各种细胞相互作用，推动肿瘤发生、转移和免疫逃逸[2] - 尽管免疫检查点阻断疗法取得初步成功，但由于对癌细胞与肿瘤微环境相互作用的了解不足，大多数免疫疗法效果不持久，许多患者最终会复发[2] - 一个关键问题是癌症免疫治疗引发的肿瘤微环境的动态时空重组如何被癌细胞克服，从而导致肿瘤复发[3] 肿瘤起始干细胞的核心作用机制 - 位于肿瘤-间质界面的一组SOX2高表达的肿瘤起始干细胞通过上调脂肪酸去饱和酶-1以产生花生四烯酸[8] - 肿瘤起始干细胞特异性通路增强了肿瘤相关中性粒细胞中的PGE2信号转导，这会破坏干扰素反应，并阻止中性粒细胞发挥干扰素诱导的抗肿瘤功能[9] - 肿瘤起始干细胞通过微调中性粒细胞的可塑性，塑造了中性粒细胞的异质性，并构建了一个保护性微环境，使自身在免疫治疗中存活并促使癌症复发[9] 中性粒细胞的可塑性与异质性 - 肿瘤相关中性粒细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关[7] - 抗PD-L1 + CD40激动剂免疫疗法能够诱导肿瘤相关中性粒细胞产生干扰素响应，使它们在鳞状细胞癌中重新获得抗肿瘤活性[8] - 位于肿瘤-间质界面的肿瘤相关中性粒细胞能够保持其免疫抑制状态[8] - 特异性敲除中性粒细胞的PGE2受体，或使用COX-2抑制剂阻断PGE2合成，均可有效恢复中性粒细胞的抗肿瘤功能，增强免疫治疗效果，并显著降低肿瘤复发率[9] 研究的核心发现总结 - 免疫疗法在不同的肿瘤相关中性粒细胞亚群中引发不同的反应[10] - 干扰素将基质中的大多数肿瘤相关中性粒细胞重编程，以恢复其抗肿瘤活性[10] - SOX2高表达的肿瘤起始干细胞损害肿瘤-间质界面处肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10] - 肿瘤起始干细胞产生花生四烯酸以激活PGE2信号，抑制肿瘤相关中性粒细胞的干扰素响应[10]

当前免疫疗法在结直肠癌治疗中的局限性 - 靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法在多种癌症中占主导地位，但对结直肠癌患者响应率有限 [2] - 仅有约15%的微卫星不稳定性高或肿瘤突变负荷高的结直肠癌患者对抗PD-1/PD-L1疗法有响应 [2] - 其余85%的微卫星稳定型结直肠癌患者对当前免疫疗法敏感性有限，被视为免疫“冷肿瘤” [2][5] 关于组织蛋白酶D的新研究发现 - 中山大学团队在Cell子刊发表研究，揭示组织蛋白酶D介导的MHC-I降解有助于结直肠癌免疫逃逸 [2][3] - 组织蛋白酶D在微卫星稳定型结直肠癌中高表达，并对免疫治疗耐药性有显著影响 [5] - 从机制上，组织蛋白酶D通过其催化结构域与MHC-I的α2结构域相互作用，促进MHC-I经溶酶体途径降解并阻碍其再循环至细胞表面 [5] - 该机制使肿瘤细胞免受细胞毒性T细胞杀伤，从而导致免疫逃逸 [5] 潜在的联合治疗策略与前景 - 通过基因敲除或使用胃蛋白酶抑制剂A进行药理学抑制来降低组织蛋白酶D水平，能够阻止免疫逃逸 [6] - 抑制组织蛋白酶D可增强抗PD-1疗法的疗效 [6][9] - 研究核心发现表明，组织蛋白酶D是微卫星稳定型结直肠癌免疫逃逸的关键介导因子 [7][8] - 抑制组织蛋白酶D与抗PD-1免疫疗法联合，能够阻止免疫逃逸并增强疗效 [8][9]

文章核心观点 - 一项发表在《自然·医学》的1/2期临床试验（TACTOPS试验）结果显示，一种新型的自体多抗原靶向（mTAA）T细胞疗法，在治疗胰腺导管腺癌（PDAC）时显示出良好的安全性、可行性以及初步的临床疗效[2][3][8] 临床试验设计与方法 - 该疗法旨在应对PDAC的肿瘤异质性和免疫逃逸，使用体外扩增、经TH1极化的多克隆T细胞，靶向PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin这五种肿瘤相关抗原[6] - 这是一项三臂、非随机的1/2期试验，共入组56名参与者，其中37人接受了治疗[7] - 患者分为三组：A组为对一线化疗有反应的晚期患者（n=13），B组为对一线化疗耐药的晚期患者（n=12），C组为可切除疾病患者（n=12）[7] - 治疗方案为每月输注一次非工程化的自体T细胞产品，剂量为1×10⁷个细胞/平方米，计划最多输注6次[7] - 主要终点是完成6次输注的安全性和可行性，探索性终点包括疗效、细胞持久性及免疫反应[7] 临床试验结果 - **安全性**：在37名接受输注的患者中，仅出现1例与治疗相关的严重不良事件，表明该疗法耐受性极佳[8] - **疗效（晚期患者）**： - A组（化疗有反应者）的疾病控制率（DCR）为84.6%[8] - B组（化疗耐药者）的疾病控制率（DCR）为25%[8] - **疗效（可切除患者）**： - C组中9名接受手术切除的患者，有2名在长达66个月的随访后仍保持无病状态[8] - **细胞持久性与免疫反应**： - 输注的T细胞在治疗后12个月内持续存在[8] - 应答者体内的肿瘤定向T细胞水平高于无应答者[8] - 临床结局与靶向TAA的T细胞克隆的外周扩增以及治疗期间出现的抗原扩散相关[8] 研究结论与意义 - 该研究证明了为各阶段胰腺癌患者制备自体mTAA T细胞的可行性，并在所述剂量下输注6次是安全的[8] - 临床获益与mTAA靶向T细胞克隆的扩增及抗原扩散相关[8] - 将这种TAA T细胞作为单一疗法，或与其他免疫疗法及标准治疗相结合，值得进一步研究[8]

研究背景与疾病负担 - 高级别浆液性卵巢癌占卵巢癌相关死亡病例的70%以上，其治疗进展滞缓 [1] - C5亚型高级别浆液性卵巢癌以高增殖性和免疫逃逸为特征，属于“免疫冷肿瘤”，其分子驱动机制此前未明 [1] 核心研究发现 - 研究首次发现RNA结合蛋白是C5亚型高级别浆液性卵巢癌免疫逃逸的关键调控因子 [2][4] - 在C5样细胞模型中，IGF2BP1被证实为在体外和体内均是免疫逃逸的核心介质 [4] - IGF2BP1通过加速IRF1蛋白降解来阻断γ-干扰素信号转导，从而抑制MHC-I抗原呈递 [4] - IGF2BP1能解离PD-L1表达与IRF1依赖性转录的关联，并通过重塑免疫受体格局来限制免疫细胞浸润和T细胞活化 [4] 治疗策略与临床前验证 - 小分子化合物BTYNB可有效抑制IGF2BP1 [4] - 抑制IGF2BP1可与PD-1阻断剂协同作用，在体内逆转免疫逃逸 [2][4] - 多光谱成像技术在人源高级别浆液性卵巢癌组织样本中验证了上述发现 [4] 研究意义与结论 - 该研究揭示了此前未被认识的RBP-干扰素调控轴 [6] - 研究将RNA结合蛋白抑制确立为增强“免疫冷肿瘤”卵巢癌免疫检查点治疗的新策略 [6]

新冠阳性率趋势 - 近一个月新冠阳性率呈上升趋势，门急诊流感样病例中新冠阳性率从7.5%升至16.2%，住院严重急性呼吸道感染病例中阳性率从3.3%升至6.3% [2] - 专家判断当前处于波峰区域，预计阳性率不会超过上一轮波峰的21%，6月中下旬可能下降至5%或以下 [5] - 南方省份新冠阳性率略高于北方省份，可能与气候差异有关 [7] 感染人群特征 - 15-59岁和60岁以上人群中，新冠阳性率在门急诊和住院病例中均排名第一 [3] - 老年人感染后症状持续时间较长（5-7天），免疫力低下或有慢性基础疾病的人群仍有重症风险 [3] - 年轻人感染后症状较轻，通常3-5天缓解，主要表现为中低程度发热、咽痛、咳嗽 [3] 病毒流行特征 - 当前流行毒株以NB.1系列分支为主，具有较高免疫逃逸能力，但致病力未见明显变化 [6] - 该毒株传播优势略强于此前毒株，但不会导致比JN.1变异株更严重的疾病 [6] - 自2023年3月以来，新冠流行波强度普遍低于流感，群体免疫力下降为近期阳性率上升创造条件 [6] 防护建议 - 专家建议在人群聚集场所佩戴口罩，勤洗手，重点保护老年人和免疫力低下人群 [4] - 敏感人群如再次感染，建议48小时内口服抗新冠药以降低风险 [4]