研究背景与核心发现 - 食管鳞状细胞癌是一种高侵袭性恶性肿瘤，抗PD-1免疫疗法的疗效在患者个体间存在差异，这可能受到肠道微生物群的影响[2] - 研究发现，肠道微生物唾液乳酸杆菌的代谢产物吲哚-3-乳酸通过AhR/NF-κB信号轴抑制T细胞免疫，从而导致食管鳞状细胞癌的免疫治疗耐药[2] - 该研究为克服食管鳞状细胞癌的免疫治疗耐药提供了潜在新策略[2] 研究设计与方法 - 研究团队分析了122份接受新辅助免疫治疗的食管鳞状细胞癌患者的粪便样本[3] - 在治疗无应答者中观察到显著的唾液乳酸杆菌富集[3] - 研究使用了人源化微生物组、原位食管鳞状细胞癌小鼠模型和单细胞RNA测序进行验证[3] 具体作用机制 - 唾液乳酸杆菌产生的吲哚-3-乳酸抑制了肿瘤浸润的NKG7⁺ CD8⁺ Tpex细胞，促进其终末耗竭，从而削弱了抗肿瘤免疫力[3] - 体外实验表明，吲哚-3-乳酸靶向芳香烃受体并下调Tpex细胞中的核NF-κB信号通路[3] - 药理性激活NF-κB可恢复Tpex细胞功能并逆转免疫治疗耐药性[3] - 在两个验证队列中证实了唾液乳酸杆菌-吲哚-3-乳酸-NKG7⁺ CD8⁺ Tpex信号轴是食管鳞状细胞癌患者的一种耐药机制[3] 研究结论与潜在应用 - 肠道微生物唾液乳酸杆菌可诱导食管癌对抗PD-1治疗产生耐药[4] - 细菌来源的吲哚-3-乳酸促使NKG7⁺ CD8⁺ Tpex细胞终末耗竭[4] - 唾液乳酸杆菌-吲哚-3-乳酸信号轴提供了增强免疫疗法的新靶点[4] - 唾液乳酸杆菌及其来源的吲哚-3-乳酸是肿瘤微环境的关键调控因子[6]