公司概况 * Bright Minds Biosciences 是一家生物技术公司 专注于开发针对中枢神经系统疾病的血清素能疗法 [1] * 公司拥有一个血清素能药物平台 包括针对5-HT2C和5-HT2A受体的资产 [91][92] * 公司正在从单一资产（癫痫）故事演变为一个多元化的平台 针对多种神经和行为适应症 [91] 核心研发项目与进展 癫痫项目 (BMB-101) * BMB-101 是一种高选择性、G蛋白偏向性的5-HT2C受体激动剂 [61][62] * 正在进行的针对失神癫痫和发育性及癫痫性脑病的2期突破性研究进展顺利 预计在1月初公布顶线数据 [3][4] * BMB-101 显示出令人鼓舞的安全性和耐受性 无药物相关的严重不良事件 无需修改方案的安全信号 [4] * 患者中的暴露水平与1期药代动力学研究模型一致 几乎所有符合条件的患者都选择在研究者监督下继续接受开放标签扩展治疗 [4] * 公司正在准备下一阶段的两个全球2/3期试验 分别针对发育性及癫痫性脑病和失神癫痫 [5] 普拉德-威利综合征项目 * 公司已启动BMB-105的临床开发 这是一种专门为PWS患者设计的下一代高选择性5-HT2C激动剂 拥有新化学实体的物质组成专利保护 [5] * 采用并行高效策略 在BMB-105推进其首次人体研究的同时 使用BMB-101启动一项PWS的2a期药理学概念验证研究 [5][6] * 该策略旨在利用BMB-101已建立的安全性、药代动力学特征和中枢靶点参与度 在PWS人群中产生早期临床见解 为未来的BMB-105研究提供信息并降低风险 可有效节省约一年的开发时间 [6][7] * PWS的2a期研究将是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 由国际知名专家领导 计划招募16名患者（N=16） [65] * 研究设计包括一个月的基线评估期 随后是每周滴定（目标剂量为2 mg/kg）和八周的维持期 之后是开放标签扩展阶段 [66][67] * 主要终点将使用PWS超食问卷临床版（HQCT）评估超食症 并使用PWS概况量表评估行为问题 [63][64] 普拉德-威利综合征疾病背景与未满足需求 疾病概述与负担 * 普拉德-威利综合征是一种复杂的神经发育和行为障碍 由染色体15q11-q13区域的父系基因贡献缺失引起 估计发病率为1/15,000至1/20,000活产儿 全球有超过400,000名患者 [10][19][69] * PWS影响能量平衡和神经精神功能 症状广泛且严重 [7] * 代谢方面：患者挣扎于超食症、肥胖、喂养困难和生长激素缺乏 [7][11] * 神经精神方面：挑战同样深刻 包括强迫行为、认知障碍、睡眠障碍、自伤、攻击性、焦虑、癫痫和精神症状 [7][8] * 超食症被定义为无法感到饱腹或总是感到饥饿 患者对食物极度关注 影响其教育、友谊、社会关系和家庭关系 [11][12] * 行为问题 如攻击性、冲动性、易怒、认知僵化和情绪失调 通常比超食症更能破坏家庭和社会生活 对教育、就业和独立生活构成重大障碍 [12][13][14] * 护理人员负担极高 苏黎世负担访谈衡量显示 PWS护理人员的负担甚至高于中风或阿尔茨海默病患者的护理人员 在照顾青少年和年轻成人PWS患者时负担最重 [31][32] * 家庭面临社会孤立 因为几乎所有的社交活动都涉及食物 导致家庭退缩 厨房、食品储藏室和冰箱上锁很常见 [28][33] 当前治疗局限与未满足需求 * 尽管最近有进展（如Soleno公司的Vicat XR获批用于解决PWS患者的超食症） 但治疗选择仍然非常有限 [8] * 当前批准的治疗方法 如用于肥胖的GLP-1药物、用于焦虑的SSRIs或用于严重神经行为症状的抗精神病药物 仅针对这种多层面疾病的孤立方面 没有一种疗法能解决PWS的全部复杂性 [8][44][45] * 传统减肥药如GLP-1药物对控制该人群的饥饿感无效 [42] * 当前疗法可能带来不必要的副作用 如液体潴留、肺部和外周水肿以及糖尿病风险增加 [45][73] * 存在紧急且未满足的需求 需要能够同时针对PWS症状谱系的综合药物解决方案 而不是依赖零碎的方法 [8][9] 科学原理与临床前证据 5-HT2C受体与PWS的遗传联系 * PWS的遗传根源在于SNORD116基因簇的功能障碍或缺失 该基因簇负责调节5-HT2C受体的RNA剪接 [53][54] * 这导致患者功能性5-HT2C受体表达水平降低 从而破坏了控制饱腹感、奖励处理和行为调节的关键回路 [15][54][55] * 因此 使用受体激动剂增强剩余功能性5-HT2C受体的信号 直接针对PWS的潜在病理生理学 [15][54] 临床前与临床证据 * 对肥胖人群的遗传分析发现 5-HT2C受体基因的功能丧失多态性会导致类似PWS的表型 包括过度饮食和适应不良行为 [55] * 5-HT2C敲除小鼠表现出过度饮食、前驱糖尿病表型以及类似强迫症的行为 [55] * Bright Minds的临床前数据表明 其G蛋白偏向性5-HT2C激动剂在暴食大鼠模型中能剂量依赖性地减少食物摄入和体重 在大鼠 resident intruder 模型中能减少攻击行为 并在tau转基因小鼠模型中改善认知 [56][57][58] * 一项历史性的小型临床研究（1990年发表）使用芬氟拉明治疗15名PWS患者六周 结果显示体重、食物行为和攻击行为均有显著改善 [59] * 在正在进行的BMB-101癫痫临床试验中 有一例体重超过100公斤的个体报告体重减轻约10% 与食物的关系改善 整体生活质量提高 [60] 市场机会 * PWS代表了罕见神经行为疾病中最大且服务最不足的机会之一 美国估计有10,000名患者 全球约有400,000名患者 [69] * 基于Vicat XR当前的定价基准 这相当于约46亿美元的美国市场机会 [69] 关键意见领袖见解与临床试验考量 对新型疗法的期望 * 专家强调迫切需要一种能针对PWS全部行为谱系的药物 而不仅仅是超食症 [16][17] * 选择性5-HT2C受体激动剂对于解决PWS的所有神经行为方面至关重要 包括食欲、体重、强迫行为、冲动性、焦虑和情绪不稳定 [17] * 任何对超食症和相关行为有积极影响的治疗将使整个家庭受益 [39] 临床试验设计与挑战 * PWS临床试验面临强烈的安慰剂效应 可能持续时间比预期长 因此需要更长的试验周期和精心设计的措施来最小化其影响 [74][75][78] * 使用经过验证的、针对PWS特定表型的测量工具至关重要 例如HQCT和PWS概况量表 [46][47][48][49] * 研究者需要接受良好培训 熟悉PWS 并与家庭进行深入讨论 以获取真实反馈 避免仅依赖问卷 [78][80][82] * 在试验期间 通过日记或短信等方式更频繁地收集数据 有助于更准确地捕捉变化 [79] * 对于2a期试验 在HQCT上看到积极方向的信号即可支持进一步开发 而在3期试验中 通常认为约7分的降低具有临床意义 [83]