纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物医药行业，聚焦于肢体带型肌营养不良症（LGMD）治疗领域 - 公司：BridgeBio Pharma（BBIO） 纪要提到的核心观点和论据 疾病相关 - **LGMD2IR9FKRP 相关疾病介绍**：LGMD2IR9FKRP 相关是 30 多种肢体带型肌营养不良症（LGMD）亚型之一，由 FKRP 基因影响肌肉功能，旧命名为 LGMD2I，新命名为 LGMDR9FKRP 相关，使用混合术语 LGMD2IR9 便于新旧命名受众理解 [14][15][16] - **疾病发病机制**：FKRP 基因突变导致其酶功能降低，减少α - 肌营养不良聚糖的糖基化，造成膜不稳定、肌肉易损伤，引发慢性损伤、细胞周转损失、炎症、瘢痕形成等一系列肌肉病变 [23][27] - **疾病症状与进展**：约三分之二患者为 L276I 纯合子突变，出生和幼儿期无症状，儿童后期和青春期开始出现腿部近端肌肉无力，约四分之一患者 40 岁失去独立行走能力，出现呼吸和心脏功能障碍；约三分之一患者有其他基因型，单数年出现髋部肌肉无力，多数 20 岁失去独立行走能力，约三分之二出现心脏功能障碍 [19][20][21] - **疾病诊断与治疗现状**：患者出现肌肉无力症状后，经初级保健医生、物理治疗，最终由儿科神经科医生或神经肌肉专家诊断；目前标准治疗为支持性护理，包括物理治疗、心脏监测、呼吸监测等，尚无疾病修饰疗法 [22][23] 治疗方案相关 - **BVP - 418 治疗策略**：通过提供超生理水平的合成药物级核糖醇（BVP - 14），驱动细胞内 CDP 核糖醇水平升高，利用 FKRP 酶的残余活性，增加α - 肌营养不良聚糖的糖基化，有望改善、减缓、阻止疾病进展或促进愈合 [25][27][28] - **生物测定法验证**：开发了基于蛋白质印迹法的专有生物测定法，可直接测量骨骼肌组织中糖基化α - 肌营养不良聚糖水平，治疗后患者肌肉活检样本中该指标显著增加，证明治疗有效 [28][29][30] - **临床研究数据** - **自然历史研究**：L276I 纯合子患者糖基化α - 肌营养不良聚糖水平中位数约为健康对照标准的 11%，其他基因型患者平均或中位数水平为 4.5% [32][33][34] - **II 期研究**：14 名患者参与剂量递增研究，药物耐受性良好，主要不良反应为轻度胃肠道反应；治疗后糖基化α - 肌营养不良聚糖水平显著增加，血清肌酸激酶持续下降，10 米步行测试和 100 米计时测试等临床指标有改善趋势 [36][38][39] - **III 期研究**：FORTIFY 研究于 2024 年 9 月完成，超 20% 入组且提前 8 个月完成；预计今年获得顶线数据，期望看到糖基化α - 肌营养不良聚糖统计学显著增加（较基线绝对增加 5% 或更多），CK 平均下降 40% 或更多，临床指标有改善趋势；FDA 对以糖基化α - 肌营养不良聚糖作为替代终点的加速批准途径给予积极反馈 [42][49][50] 商业机会相关 - **市场规模**：美国和欧盟约有 7000 名患者，市场机会大，与 DMD 药物初始目标外显子 51 跳跃市场相当或更大 [51][53] - **市场推动因素**：与患者倡导组织合作、开展自然历史研究有助于增加患者识别；已有赞助基因检测项目、新批准 ICD - 10 代码利于诊断和报销；其他 LGMD 疗法开发可提高患者识别和疾病认知度 [53][54][55] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **患者视角**：患者确诊后长期无有效治疗，生活受疾病严重影响，家庭也需做出很多牺牲；患者期待有治疗方法改善现状，认为当前疾病困扰加剧意味着治疗方法临近 [2][4][7] - **未确诊原因及治疗影响**：部分患者因无针对性治疗停止就诊，部分在初级保健或风湿科就诊未获基因诊断；治疗获批后，类似庞贝病情况，会有更多患者寻求治疗和确诊 [58] - **研究设计与预期**：III 期研究 FORTIFY 为优化 NSAID 数据读出，倾向纳入高功能患者，也包含一定数量非行走患者；研究基于稳定性前提设计，预计未治疗患者在主要终点 NSAID 上有 3 - 5 分下降，期望治疗组实现稳定 [61][62] - **FDA 沟通与信心**：与 FDA 沟通显示，以糖基化α - 肌营养不良聚糖作为替代终点的加速批准途径有潜力；虽 FDA 管理层有变化，但审查部门未变，公司未改变监管策略，且借助患者倡导者和 KOL 强调监管灵活性需求 [77][78]