核心观点 - Neurocrine Biosciences宣布CRENESSITY在治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的3期临床试验中取得积极结果 包括儿科患者达到生理剂量糖皮质激素和正常雄烯二酮水平 以及成年男性患者生殖激素水平改善 [1][7] - CRENESSITY作为口服促肾上腺皮质激素释放因子1型受体拮抗剂 展现出双重治疗潜力：降低过量雄激素影响并减少糖皮质激素剂量 [3][17] - 90%使用CRENESSITY的儿科患者达到雄烯二酮减少或糖皮质激素减量阈值 显著优于安慰剂组的21% [7][8] 临床试验数据 儿科研究 - 103名4-17岁患者中 30%使用CRENESSITY的患者在第28周达到生理剂量糖皮质激素且维持/改善雄烯二酮水平 安慰剂组为0% [8][14] - 最常见不良反应包括头痛(25% vs 6%) 腹痛(13% vs 0%) 疲劳(7% vs 0%) 无肾上腺危象报告 [5][8] - 70%安慰剂组患者仍存在雄烯二酮水平升高(>ULN) 尽管使用超生理剂量糖皮质激素(>11mg/m²/天) [8] 成人研究 - 182名18-58岁患者中 CRENESSITY组47%男性患者黄体生成素(LH)水平恢复正常(安慰剂组22%) 雄烯二酮/睾酮比值(A4/T)正常化率19%(安慰剂组5%) [6][10] - 开放标签阶段(第24周至12个月)后 LH正常化率提升至65% A4/T正常化率24% 糖皮质激素剂量持续降低 [15] - 主要不良反应为疲劳(25% vs 15%) 头痛(16% vs 15%) 2例(1.6%)出现肾上腺危象 [10] 药物机制与特性 - CRENESSITY通过非糖皮质激素机制抑制垂体CRF1受体 降低ACTH和肾上腺雄激素生成 实现糖皮质激素剂量优化 [17] - 提供50mg/100mg胶囊和50mg/mL口服溶液剂型 成人推荐剂量100mg每日两次 儿童根据体重调整 [18] - 2024年12月获FDA批准用于4岁以上经典CAH患者治疗 需与糖皮质激素联用 [16][19] 疾病背景 - 经典CAH主要由CYP21A2基因变异导致21-羟化酶缺乏 影响皮质醇和醛固酮合成 95%病例与此相关 [11] - 传统高剂量糖皮质激素治疗易引发代谢异常 心血管疾病 骨质疏松等并发症 长期使用还可能导致心理认知障碍 [12] - 未经治疗的CAH可导致盐流失 脱水甚至死亡 雄激素过量与儿童骨骼发育异常 女性多毛症/月经不调及两性生育问题相关 [11][12] 研究设计 - CAHtalyst研究为经典CAH最大规模干预性临床试验 共纳入285例患者(儿科103例 成人182例) [13] - 儿科研究分两个阶段：评估4周CRENESSITY对雄激素控制效果 以及后续24周糖皮质激素减量效果 [14] - 成人研究采用类似设计 包含4周雄激素控制评估和20周糖皮质激素减量阶段 [15][16]