核心观点 - Biogen与Stoke Therapeutics在2025年美国癫痫学会年会上公布了其在研药物zorevunersen治疗Dravet综合征的长期临床数据 数据显示该药物在标准抗癫痫药物基础上能持久减少癫痫发作、增加无发作天数 并在认知、行为和生活质量方面带来改善 支持其作为疾病修饰疗法的潜力[1][2][3] 临床疗效数据 - **长期疗效持久**：正在进行的1/2a期及开放标签扩展研究长期结果显示 接受zorevunersen治疗的患者在癫痫发作减少和无发作天数增加方面效果持久 同时认知、行为和生活质量得到改善[1][3] - **与自然病史对比结果积极**：一项新的倾向评分加权分析首次直接比较了接受zorevunersen治疗的患者与BUTTERFLY自然病史研究中的匹配队列 结果显示在癫痫发作减少以及认知和行为改善方面 其剂量水平和时间点与正在进行的3期EMPEROR研究相似且一致[1][3] - **具体数据支持**：倾向评分加权分析显示 接受两次70mg负荷剂量的患者在6个月时 与自然病史相比 主要运动性癫痫发作频率出现统计学显著减少 6个月时间点与3期研究第28周的主要终点一致 继续以45mg给药至18个月时 通过Vineland-3评估的五项认知和行为关键指标均显示改善 其中多项达到统计学显著性 在24个月时仍显示出持久效果 这是BUTTERFLY自然病史研究中最长的可评估时间点[5] - **脑电图支持疾病修饰机制**：对接受zorevunersen治疗患者的脑电图分析突显了其剂量依赖性效应 能降低Dravet患者持续较高的异常脑电活动 并且异常脑电活动的减少与实现癫痫发作频率有意义降低的概率增加相关[2][7] 安全性数据 - **总体耐受性良好**：在1/2a期和开放标签扩展研究中 zorevunersen总体耐受性良好 截至分析时 已有81名患者接受了至少一剂治疗 累计给药超过800剂[8] - **治疗相关不良事件**：在1/2a期和开放标签扩展研究中 分别有30% (24/81) 和53% (40/75) 的患者出现与研究药物相关的治疗期不良事件 最常见的是脑脊液蛋白升高 在1/2a期和开放标签扩展研究中发生率分别为14% (11/81) 和45% (33/75) 脑脊液蛋白升高(>50 mg/dL)在1/2a期和开放标签扩展研究中发生率分别为42% (34/81) 和86% (62/72) 除一名患者因此停药外 未观察到相关的临床表现[8] - **严重不良事件与死亡事件**：在1/2a期和开放标签扩展研究中 分别有22% (18/81) 和29% (22/75) 的患者报告了治疗期严重不良事件 除一例患者发生可疑非预期严重不良反应外 其余均评估为与zorevunersen无关 两项研究中共报告3例患者死亡 2例源于癫痫猝死 1例源于营养不良 均与zorevunersen无关[8] 药物与疾病背景 - **Dravet综合征未满足需求高**：Dravet综合征是一种严重的发育性和癫痫性脑病 即使使用现有最佳抗癫痫药物治疗 高达57%的患者癫痫发作频率减少未能达到≥50% 目前尚无获批的疾病修饰疗法 据估计在美国、英国、欧盟四国和日本约有38,000名患者（其中美国约16,000名）[10] - **zorevunersen作用机制独特**：Zorevunersen是一种在研反义寡核苷酸 旨在通过增加大脑细胞中来自非突变SCN1A基因拷贝的功能性NaV1.1蛋白产量 从根源上治疗Dravet综合征 该药物已获得FDA和EMA的孤儿药认定 FDA还授予其罕见儿科疾病认定和突破性疗法认定[11] - **3期研究进行中**：EMPEROR是一项全球性、双盲、假手术对照的3期研究 旨在评估zorevunersen在2至<18岁Dravet综合征患儿中的疗效、安全性和耐受性 主要终点为第28周时主要运动性癫痫发作频率较基线的百分比变化 关键次要终点包括效果的持久性以及通过Vineland-3评估的行为和认知改善 研究目前正在美国招募患者 并计划在日本、英国和欧盟招募[12] 公司合作与战略 - **Biogen与Stoke合作开发**：Stoke与Biogen就zorevunersen针对Dravet综合征的开发与商业化达成战略合作 Stoke保留该药物在美国、加拿大和墨西哥的独家权利 Biogen获得世界其他地区的独家商业化权利[11] - **公司技术平台**：Stoke Therapeutics专注于通过RNA药物恢复蛋白质表达 其专有TANGO方法旨在开发反义寡核苷酸以选择性恢复天然蛋白质水平 其研发重点最初是针对由正常蛋白质水平减少约50%引起的中枢神经系统和眼部疾病[16]