GPCR信号转导机制与药物筛选新发现 - GPCR是人类基因组中最大的膜蛋白受体超家族，约三分之一的临床药物通过GPCR介导治疗作用，凸显其巨大的治疗相关性[3] - 传统观点认为GPCR下游的G蛋白信号通路和β-arrestin信号通路存在“非此即彼”的互斥关系[3] 清华大学团队在Cell发表突破性研究成果 - 2026年1月27日，清华大学刘翔宇团队在Cell期刊发表研究论文，揭示了GPCR信号转导调控的新模式[4] - 研究建立了一种新型GPCR药物筛选策略（SPS方法）[4] - 研究发现临床药物阿扎那韦（atazanavir）是多种GPCR的通用型正向别构调节剂（pan-PAM），能够介导GPCR下游G蛋白信号通路的持续激活[4] - 冷冻电镜结构显示，阿扎那韦以“分子胶水”方式促进GPCR-G蛋白-β-arrestin超级复合物的形成，实现G蛋白和β-arrestin的共存[4] SPS筛选方法与阿扎那韦的泛受体作用 - 研究团队利用自主研发的生存压力选择（SPS）方法，这是一个用于GPCR激动剂发现的高通量平台[6] - 通过SPS方法成功鉴定出阿扎那韦能够稳定GPCR-G蛋白-β-arrestin超级复合物，并在内化后介导持续的受体信号转导[6] - 阿扎那韦在包括GPR119、β1AR和β2AR在内的多个Class A GPCR中表现出泛受体激活作用，证明了该调控机制的广泛适用性[6] 研究的核心亮点 - 建立了一种基于酵母的SPS系统用于GPCR激动剂筛选[7] - 确定阿扎那韦是Class A GPCR的通用正向变构调节剂[7] - 阿扎那韦诱导持续的G蛋白信号转导和超级复合物形成[7] - 阿扎那韦介导β-arr1的钟摆式结合，从而促进超级复合物的形成[7] 研究的意义与前景 - 该研究揭示了一种独特的GPCR调控机制，为开发靶向GPCR的药物和疗法开辟了新途径[9]