研究核心发现 - Caris Life Sciences在《npj Breast Cancer》期刊上发表研究，阐明了乳腺癌对抗体偶联药物Trastuzumab Deruxtecan的耐药机制 [1] - 研究利用大规模真实世界临床基因组数据和公司全面的多组学分析，揭示了转移性乳腺癌对T-DXd产生耐药的临床相关机制，解释了患者反应差异及耐药性随时间演变的原因 [1] - 该研究填补了关键空白，T-DXd虽获FDA批准用于HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌，但耐药常见且患者反应差异大，研究通过结合真实世界临床结果与分子图谱，实现了在DNA、RNA和蛋白表达层面对耐药通路进行群体水平分析 [2] 研究方法与数据 - 研究分析了**2,799名**接受T-DXd治疗的乳腺癌患者 [3] - 采用全面的分子图谱分析，包括全外显子组测序和全转录组测序 [2] - 通过全转录组测序，确定ERBB2和ABCC1是T-DXd特异性总生存期最强的转录组预测因子 [3] 具体分子机制 - 较高的ERBB2表达与更好的治疗结果相关，而较高的ABCC1表达则与较差的结果相关，且这种关联独立于HER2分类 [3] - ABCC1在HER2定义的亚组中能进一步对治疗结果进行分层，表明其预测价值超越了标准的HER2检测 [4] - 治疗后样本显示ABCC1表达增加，同时ERBB2、NFE2L2、KEAP1和TOP1基因的突变富集，这与获得性耐药机制一致 [4] - 临床前模型支持ABCC1介导的药物外排在T-DXd耐药中发挥功能性的、依赖于环境的作用 [4] 研究意义与公司价值主张 - 研究表明，群体规模的多组学真实世界数据能够推动高影响力的转化发现，为患者强化了价值主张，并为生物制药公司提供了关于耐药生物学的可操作见解，以指导下一代药物开发 [5] - RNA水平和多组学图谱分析能够提供超越标准HER2分类的可操作见解，从而更好地对患者进行分层并为治疗提供信息 [3] - Caris通过全面的分子图谱以及大规模应用先进AI和机器学习算法，创建了大规模多模态临床基因组数据库和计算能力，以分析并进一步揭示疾病的分子复杂性 [6] - 公司将下一代测序、AI和机器学习技术与高性能计算相结合，为开发用于早期检测、诊断、监测、治疗选择和药物开发的新一代先进精准医学诊断解决方案提供了一个差异化平台 [6] 公司背景 - Caris Life Sciences是一家以患者为中心的下一代AI技术生物公司，也是精准医学先驱 [1] - 公司总部位于德克萨斯州欧文市，在菲尼克斯、纽约、剑桥、东京和巴塞尔设有办事处 [7] - Caris或其分销合作伙伴在美国及其他国际市场提供服务 [7]